【广东会GDH基因检测】亨廷顿舞蹈症与耳聋的基因检测

基因检测导读:

亨廷顿舞蹈症（Huntington's Disease, 亨廷顿舞蹈症(HD)）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，其全球平均发病率为每10万人中2.71人（Pringsheim et al., 2012）。亨廷顿舞蹈症(HD)通常在中年期开始显现，其主要表现包括认知障碍、运动失调和精神症状（Martin and Gusella, 1986; Walker, 2007）。在疾病的晚期，亨廷顿舞蹈症(HD)患者常常会出现听觉感知、处理和记忆方面的问题，这些症状不仅仅局限于典型的神经功能障碍（Josiassen et al., 1984; Lin et al., 2011b）。

亨廷顿舞蹈症与听力障碍的关系

研究表明，亨廷顿舞蹈症与听力障碍之间存在密切的相关性。Lin et al.（2011b）对19名亨廷顿舞蹈症(HD)患者进行听力评估，发现患者在高频段的听阈平均增加了15 dB，而听觉诱发电位（ABR）的潜伏期和波间期没有显著差异，这表明亨廷顿舞蹈症(HD)的听力障碍更多地与外周听觉通路有关，而非中枢神经损伤（Lin et al., 2011b）。然而，其他研究发现，亨廷顿舞蹈症(HD)患者虽然声音感知正常，但在语言理解和声音来源定位方面显著下降，表明亨廷顿舞蹈症(HD)相关的神经病理学影响了中央听觉系统（包括皮层和下丘脑部分）（Beste et al., 2008; Saft et al., 2008; Profant et al., 2017）。Wetter et al.（2005）发现亨廷顿舞蹈症(HD)患者的听觉事件相关电位（ERPs）出现延迟，这种现象也在有亨廷顿舞蹈症(HD)风险的个体中观察到，这表明亨廷顿舞蹈症(HD)相关的听觉处理功能障碍（Homberg et al., 1986; Josiassen et al., 1988; Wetter et al., 2005）。

亨廷顿舞蹈症的病理机制

亨廷顿舞蹈症的经典细胞病理特征是突变的亨廷顿蛋白（mHtt）的聚集。突变的亨廷顿基因在第1外显子中有额外的CAG重复，导致亨廷顿蛋白N末端的多谷氨酸（polyQ）扩展，突变的亨廷顿蛋白会积累并引起神经元损失（Macdonald et al., 1993; Mangiarini et al., 1996; Ha and Fung, 2012）。这种神经元损失主要影响皮层-纹状体通路，导致典型的舞蹈症状。随着亨廷顿舞蹈症(HD)的进展，mHtt会扩散到外周组织，包括内耳（Vonsattel and DiFiglia, 1998; Cepeda et al., 2007; Snowden, 2017）。动物模型研究进一步揭示了亨廷顿舞蹈症(HD)相关的听觉功能障碍及其病理（表1总结）。

1. R6/2-亨廷顿舞蹈症(HD)小鼠：

   • R6/2-亨廷顿舞蹈症(HD)小鼠表达mHtt，并在5-6周龄时表现出亨廷顿舞蹈症(HD)相关的表型。Lin et al.（2011b）发现，这些小鼠在2个月时ABR阈值提高约10 dB，且在3周后出现了运动缺陷，同时在所有频率下点击声和音调爆发的阈值分别提高了30 dB和15 dB。虽然ABR的潜伏期和波间期在R6/2-亨廷顿舞蹈症(HD)小鼠和野生型小鼠之间没有显著差异，但听力阈值的变化提示亨廷顿舞蹈症(HD)影响了听觉功能（Lin et al., 2011b）。Wang等（2015）的研究发现，R6/2-亨廷顿舞蹈症(HD)小鼠在2-3个月时出现了耳蜗毛细胞功能障碍和听觉阈值的升高，特别是外毛细胞（OHCs）的相对表达减少，这可能导致听力敏感性和频率选择性的障碍。

2. 亨廷顿舞蹈症(HD)h(CAG)150小鼠：

   • 亨廷顿舞蹈症(HD)h(CAG)150小鼠是在亨廷顿基因位点上携带150个CAG重复的敲入小鼠，约在10个月龄时开始出现mHtt聚集和亨廷顿舞蹈症(HD)相关特征。Lin et al.（2011b）发现，在15个月龄时，这些小鼠的点击声和音调爆发的ABR阈值在4和8 kHz频率下分别增加约20 dB，但在16和32 kHz频率下没有显著差异，因为野生型小鼠在15个月龄时已出现老年性听力丧失（Lin et al., 2011b）。此外，在这些小鼠的耳蜗和螺旋神经节中也观察到mHtt聚集和脑型肌酸激酶（CKB）持续丧失，这提示mHtt病理学可能影响听觉系统的中央和外周部分（Perluigi et al., 2005; Sorolla et al., 2008; Kim et al., 2010; Lin et al., 2011b）。

3. mHtt与听力功能的关系：

   • mHtt聚集可能影响许多转录因子，并引发线粒体功能障碍，导致细胞色素C的释放和氧化应激（Kim and Kim, 2014）。脑型肌酸激酶（CKB）在耳蜗毛细胞和韧带中对听觉功能至关重要，其缺失可能与亨廷顿舞蹈症(HD)相关的听觉功能障碍有关。CKB敲除小鼠表现出高音频听力丧失，这种丧失可以通过饮食补充肌酸恢复（Shin et al., 2007; Lin et al., 2011c）。

结论与展望

亨廷顿舞蹈症的听觉功能障碍已被临床研究所确认，这些障碍包括听力损失和听觉处理功能的紊乱。延迟的听觉事件相关电位（ERPs）可能是亨廷顿舞蹈症(HD)的潜在预测指标。目前尚未达成一致意见，关于听觉感知、处理或辨别是否单独存在或共同存在于亨廷顿舞蹈症(HD)中，需要更多的研究目标、详细的声学测量和具体的听觉评估。

在亨廷顿舞蹈症(HD)小鼠模型中，听力损失常常出现在运动缺陷之前，并随着亨廷顿舞蹈症(HD)的进展而加重。R6/2-亨廷顿舞蹈症(HD)小鼠和亨廷顿舞蹈症(HD)h(CAG)150小鼠都表现出显著的听力损失，尤其是在低频率和高频率范围内。未来的研究应包括对中央听觉通路（如耳蜗核、上橄榄核和听觉皮层）的病理学评估，以确定听觉相关的病变，并指导亨廷顿舞蹈症(HD)患者及高风险人群的听觉检测。通过深入研究亨廷顿舞蹈症(HD)的听力障碍及其机制，我们有望为亨廷顿舞蹈症(HD)的早期诊断和个体化治疗提供新的见解。