【广东会GDH基因检测】透明细胞肾细胞癌演变和肿瘤异质性
尽管VHL突变和3p杂合性缺失是透明细胞肾细胞癌早期基因突变,在所有透明细胞肾细胞癌(ccRCC)细胞中都很明显,而不管取样的肿瘤区域如何,但常见的驱动突变(例如SETD2、MTOR和KDM5C突变)是异质性的-暗示了肿瘤的亚克隆进化。a|癌症亚克隆起源于贼近的共同祖先细胞(MRCA),其中正常细胞获得所有成为癌细胞的能力。b|基因组异质性可由突变的顺序、平行累积导致,从而导致透明肾细胞癌ccRCC的异质性和进化。在本例中,“R”代表原发肿瘤的基因组特征,“M”代表转移部位的基因组特征,并相应编号。VHL突变后获得的主要遗传损伤在不同样本中具有不同的特征,并在分支上显示。然而,一些证据表明肿瘤可以通过平行进化的方式趋同。这里,一个假设的珠状河模型描述了SETD2和KDM5C突变通过不同时空不同的基因突变的顺序实现趋同。
此外,还观察到平行进化,由此亚克隆中的重复分支基因突变影响相同的基因、信号转导途径或蛋白质复合物。在某些情况下-如BAP1、PBRM1和SETD2突变-这种反复但明显的改变可以很容易地解释为肿瘤演变中的“第二次打击”事件。在其他情况下,平行进化意味着破坏同一信号通路或蛋白质复合物的巨大选择压力。此外,在透明细胞肾细胞癌ccRCC的几项研究中注意到基因突变的趋同,即基因突变在不同的时间点发生,但导致相似的整体基因组和表型特征;广东会GDH基因解码采用一个“辫状河”模型来说明这一现象。无论采用何种方式,对8名患者的ccRCC样本的后续研究获得了分支进化的证据,发现其中73–75%的致病基因突变具有亚克隆化能力。
多区域肿瘤分析表明,透明细胞肾细胞癌ccRCC的进化轨迹受到显著限制,这是一种有趣的可能性。随着我们对微环境、治疗和宿主选择压力的了解不断增加,这可能使进化路径变得可预测,因此在治疗上易于实现。例如,研究表明,对mTOR抑制反应良好的患者在mTOR通路的组成部分中存在反复的区域性分离畸变。此外,一些亚克隆基因突变改变可能参与克隆选择所需的细胞间变异的启动和维持。例如,在SETD2功能丧失时,已被证明会损害核小体紧密性、微染色体维持复合物组分7(MCM7)的功能和DNA聚合酶delta与染色质的结合,从而导致DNA复制叉延伸受损。此外,在SETD2缺失时,还观察到未能加载晶状体上皮衍生生长因子p75剪接变体(LEDGF)和DNA修复蛋白RAD51同源物1(RAD51)-它们参与DNA断裂修复-导致同源重组修复缺陷。因此,这些基因突变合理地成为每一个肿瘤不同区域的基因组生物标记物。
(责任编辑:广东会GDH基因)