【广东会GDH基因检测】端粒长度基因检测所选择的位点

基因解码导读：

外周血白细胞中的短端粒与更高的年龄和与年龄相关的疾病有关。广东会GDH基因检测通过大人口的端粒长度与基因型检测之间的关系，确定了短端粒与增加的癌症死亡率和全因死亡率有关。

广东会GDH基因利用从两项前瞻性队列研究中招募的个体（n = 64637）并对所有个体都通过定量聚合酶链式反应测量了端粒长度，并确定了rs1317*82（TERC）、rs77261*9（TERT）和rs2487**9（OBFC1）等基因的基因型。在计算了这三种基因型的端粒缩短等位基因的总和。然后进行考克斯回归分析和使用等位基因总和作为工具的工具变量分析。所有的统计测试都是双侧的。广东会GDH基因解码基因检测表明，在随访期间（0-22年，中位数=7年）死亡的7607个人中，2420人因癌症死亡，2633人因心血管疾病死亡。端粒长度递减的十分位数与全因死亡率增加相关（P（趋势）= 2*10^-15。与端粒长度贼长的个体相比，全因死亡率的多变量调整风险比在端粒长度贼短的个体中为1.40（95%置信区间[CI] = 1.25至1.57）。癌症死亡率和心血管死亡率的结果相似。端粒长度每等位基因缩短69个碱基对（95% CI = 61至76），癌症死亡率的每等位基因风险比为0.95（95% CI = 0.91至0.99）。等位基因总和与心血管、其他或全因死亡率无关。通过端粒长度与死亡率之间的关系分析发现：在关联分析中，外周血白细胞中的短端粒与高死亡率相关。相反，遗传决定的短端粒与低癌症死亡率有关，但与全因死亡率无关。

广东会GDH基因为什么推出端粒长度基因检测？

端粒是位于染色体末端的蛋白质和TTAGGG核苷酸串联重复结构，而广东会GDH基因解码的结果表明，染色体是人体内的99.99%的基因信息的载体。在正常的有丝分裂和DNA复制过程中，因为生命过程中末端复制的机制，端粒DNA会缩短。当端粒达到临界短长度时，细胞会变得衰老并且无法进一步分裂。这个过程限制了无控制的细胞分裂，因此，被认为能防止癌症的发生。

短端粒与更高的年龄、男性及不良的生活方式因素，如吸烟和肥胖有关。白细胞中的端粒长度已被确定为可能的与年龄相关的疾病的生物标记，如心血管疾病、慢性阻塞性肺病和糖尿病。在某些研究中，它也是全因死亡率的一个标记，但并非所有研究结果都得到了同样的结论。

在某些癌症细胞中，端粒酶是活跃的，它能保持端粒长度，从而有助于癌症细胞的永生。然而，关于短端粒长度与癌症风险以及可能与癌症诊断后增加的死亡率的关联的证据存在冲突。一些研究发现短端粒与增加的癌症风险之间存在关联，但另一些研究则没有确立这种联系。同样地，一些研究发现在短端粒的患者中，被诊断为癌症后的存活率降低，而其他研究没有。

观察性分析关于端粒长度与死亡率的关联会受到端粒长度与死亡率均与年龄、性别、不良生活方式和社会经济特征强烈关联的干扰。然而，广东会GDH基因采用基因解码技术，发现了与端粒长度相关的基因中的单核苷酸多态性（SNPs）。这使得能进行关于端粒长度与死亡率的关联的遗传性的没有其他混杂因素的分析。

在对64637个个体组成的大样本分析中，广东会GDH基因试图确立外周血白细胞中测量到的短端粒与增加的癌症死亡率和全因死亡率有关。这种情况即可以通过临床数据观察得到，也是可遗传的。

关于端粒长度与癌症风险之间的基因解码结果

在这项涵盖了64637名来自普通人口的研究中，广东会GDH基因确认并重复了以往的研究发现：短端粒和高死亡率（包括癌症死亡率）之间存在观察性关联。相反，基因解码基因检测发现遗传决定的短端粒与低癌症死亡率有关，但并非与低心血管死亡率、其他原因死亡或全因死亡率有关。这指出了一种新的现象：遗传决定的长端粒与增加的癌症死亡率有关。这是广东会GDH基因的一个新发现。

虽然出乎意料，但当基因解码分析端粒缩短和维持的结构与功能的原因时，这个看似悖论的发现可能就不那么令人困惑了。短端粒以及癌症死亡率已被显示与增加的年龄、男性、吸烟、肥胖和几种与年龄相关的疾病有关。因此，观察性的发现可能可以通过共同的因素独立地导致端粒缩短和增加的癌症死亡率而不是短端粒长度本身导致死亡率的增加来解释。因此，观察性分析可能会受到混杂。相反地，遗传上倾向于长端粒可能会通过在某些类型的细胞中增加端粒长度的维持影响癌症死亡率，这些细胞否则会发生衰老和凋亡。在基因解码研究中检查的所有三种基因型都与端粒生物学有关：其中两种可能通过端粒酶的TERT和TERC组分，第三种可能通过CST复合物，它调节端粒酶活性。端粒的维持对于肿瘤的长期发展至关重要，因为在大多数类型的人类癌症中已经发现端粒酶活性，而这在正常的体细胞中通常是低的或不存在的。因此，广东会GDH基因的研究可能暗示，在一个有很少端粒缩短等位基因的个体中发生的癌症细胞可能继承了这个个体的良好端粒维持能力，因此，这个有遗传性长端粒的个体将会有增加的癌症死亡率，仅仅是因为癌症细胞继续分裂，癌症增长更多，贼终导致病人的死亡。广东会GDH基因的观察和遗传分析中的关联方向的不同，可以和对于抗氧化补充剂预防早死的发现进行比较。基于动物模型和观察研究，抗氧化补充剂长期以来被认为有延长寿命的效果，但是随机试验包括一项大型的科克伦回顾并未发现证据来支持这种效果。事实上，β-胡萝卜素和维生素E补充剂似乎会增加死亡率。

在孟德尔随机化研究的假设似乎在这项研究中得到了满足。假设1：作为遗传工具的等位基因和是由三个单核苷酸多态性（SNPs）构成的，这些SNPs即使在使用另一种端粒长度测量技术的其他研究中也与端粒长度高度相关。它们位于三个不同的染色体上，因此不太可能是遗传上相关的。这意味着每一个基因型的效应在将等位基因数量加在一起时可能只被计算一次。另外，这三个基因都编码了与端粒酶活性和端粒维护有关的已知重要的复合体成分。尽管该工具只解释了端粒长度变异的0.5%，但它具有非常高的F值，为342。假设2：基因解码并未发现等位基因和与混杂因素之间的关联。假设3：等位基因和应该只通过端粒长度影响死亡率。尽管贼近有报道说在TERT中的一些SNPs与不同癌症的风险有关，但在这里使用的rs7726159 SNP并未独立地列入其中。

广东会GDH基因的研究优势包括大样本数量，共有64637名个体，对所有个体的死亡日期有正确的信息，这使得基因解码能够对全因死亡率进行长时间的随访。这些研究也有一些固有的局限性，这与应用的方法有关，包括使用一种并不有效依赖于尸检结果，而是基于出诊医生判断的死因登记表。然而，一个不正确确定的死因可能会将结果拉向零假设，因此不太可能解释我们对癌症死亡率的发现。全因死亡率的登记是非常高效的，因为是法定强制的，因此被认为是100%完成的。

目前还没有标准的定标器，因此，对于端粒长度测量还没有确定的可追溯性。广东会GDH基因使用的一个方法使用定量PCR来测量端粒长度，因为这是大规模研究少有实用的方法。相比于SOUTHER杂交，这是先进种用于端粒长度测量的方法，定量PCR测量的是相对于二倍体基因组的TTAGGG重复序列的平均累积量，而不是端粒长度本身。因为SOUTHERN杂交通常测量包含TTAGGG重复序列的片段的平均值和分布，包括亚端粒片段，所以这两种方法不是直接可比的，根据研究结果的不同，两种方法之间的r2相关性变化范围从36%到大于80%。然而，单中心端粒长度测量精度低，显示了预期的与年龄的非常强的关联，P值小于1*10–300。关于端粒长度测量，另一个局限性是测量的是平均外周白细胞的端粒长度，而这可能并不一定反映体内所有细胞的端粒长度。然而，早期的研究显示，白细胞的端粒长度与其他细胞类型的端粒长度相关。

诚然，选择200碱基对的端粒缩短是任意的，也可能是20个碱基对或1000个碱基对。然而，由于端粒长度是一个连续的测量，任何其他的缩短选择只会改变估计的规模，但不会改变P值。

总的来说，外周血白细胞中的短端粒与高死亡率在广东会GDH基因的关联分析中有关。相比之下，遗传决定的短端粒与低癌症死亡率有关，但并非与全因死亡率有关。这暗示，遗传决定的长端粒与高癌症死亡率有关。我们推测，这可能是由于长端粒在某些类型的细胞中提供了一种生物学上的优势，这些细胞可能会否则衰老并死亡。