【广东会GDH基因靶向药物基因检测】劳拉替尼、达拉非尼和曲美替尼联合治疗具有劳拉替尼诱导的 BRAF V600E 突变的 ROS1 重排晚期非小细胞肺癌

基因病理检测合理性

学习检测结果分析中的基因解码方法时，和医学界同行研讨了《Cancer Manag Res》在 2022 Nov 15;14:3175-3179.发表了一篇题目为《Lorlatinib、Dabrafenib 和 Trametinib 联合治疗具有 Lorlatinib 诱导的 BRAF V600E 突变的 ROS1 重排晚期非小细胞肺癌》肿瘤靶向药物治疗基因检测临床应用案例讨论文章。该研究由Dan Li, Jiayin Liu, Xue Zhang, Jing Han, Hui Jin, Long Wang, Li Feng, Zhisong Fan, Jing Zuo, Yudong Wang等完成。这是肿瘤重排与正确治疗病案集中的一个案例，证明 BRAF p.V600E 可以介导 ROS1 重排 NSCLC 中的劳拉替尼耐药性，并且 ROS1 TKI 与达拉非尼和曲美替尼的联合靶向治疗可以作为后续治疗的有效治疗选择。

肿瘤基因检测及靶向药物治疗研究关键词：

BRAF V600E;非小细胞肺癌, ROS1重排,案例报告;劳拉替尼联合达拉非尼和曲美替尼。

肿瘤治疗检测基因临床应用结果

靶向药物研究立项的依据：劳拉替尼已被建议作为 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 失败后 ROS1 重排非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗选择。然而，在 ROS1 重排的 NSCLC 中介导劳拉替尼耐药的机制尚未得到很好的阐明。劳拉替尼后的治疗选择仍然很少。案例介绍：在此，我们描述了一名患有 IVB 期 ROS1 重排 NSCLC 的 31 岁女性患者。化疗失败后，她接受了克唑替尼的二线治疗，并取得了持续 15 个月的部分反应。 NF1 p.G127Ter 突变作为潜在的克唑替尼耐药机制出现。她随后接受了劳拉替尼治疗，并实现了七个月的无进展生存期 (PFS)。基于耐药 BRAF V600E 的出现，患者转为使用劳拉替尼、达拉非尼和曲美替尼的联合靶向治疗，并获得稳定的疾病。她继续治疗，治疗失败时间为 5.5 个月。 NRAS p.Q61R 和 NTRK 扩增的获得可能赋予组合靶向治疗耐药性。药物指导及病因判断的依据：据我们所知，我们报告了第一个证明 BRAF p.V600E 可以介导 ROS1 重排 NSCLC 中劳拉替尼耐药性的病例，并且ROS1 TKI联合dabrafenib和trametinib的靶向治疗可作为后续治疗的有效治疗选择。关键词：BRAF V600E；非小细胞肺癌； ROS1重排；案例报告;劳拉替尼联合达拉非尼和曲美替尼。

癌症靶向药物基因检测中的基础信息介绍：

ROS-1 重排是在 1-2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发现的致癌驱动基因。有肿瘤基因解码学中，这种基因是致病基因。 肿瘤正确用药850基因检测关于它的存在于否可以定义和区分临床上的患者的分类。 几种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，包括克唑替尼、色瑞替尼和恩曲替尼，已被批准作为晚期 ROS1 重排 NSCLC 的一线治疗药物，中位无进展生存期 (PFS) 为 6 至 20 个月。Lorlatinib 是一种针对 ALK 和 ROS-1 的脑渗透性 TKI。 它显示 ROS1 TKI 失败后转移性 ROS1 重排 NSCLC 的缓解率为 35-45%，中位 PFS 为 7.1-8.5 个月3,4，并被建议作为后续治疗。 ROS1 重排 NSCLC 的治疗耐药性广泛存在 在克唑替尼的背景下进行了研究。 有限的研究描述了劳拉替尼耐药的 ROS1 依赖性和独立机制。对于劳拉替尼失败的患者，在没有基因检测结果的指导下，仍然缺乏有效的治疗选择。 在此，癌症靶向用药基因检测病案集收录了一例转移性 ROS1 重排 NSCLC 病例，该病例在劳拉替尼进展后获得 BRAF V600E，随后接受了劳拉替尼、达拉非尼和曲美替尼的联合治疗。

靶向药物治疗反复后的基因检测换药的病例介绍

一名 31 岁的女性于 2018 年 9 月因右肺占位肿块被转诊至广东会GDH基因合作医院。 她没有吸烟史或家族癌症史。 胸部 CT 扫描显示右上叶有一个病灶（直径 5.55 厘米），气管前腔静脉后间隙淋巴结肿大。 全身骨扫描显示骨转移。 脑部 CT 和腹部 MRI 未显示转移迹象。 进行 CT 引导的经皮肺穿刺术以进行组织病理学评估。 患者被诊断为 IVB 期 (cT3N2M1c) 腺癌，伴有骨和淋巴结转移。 EGFR 突变的基因检测和 ALK 融合的 FISH 显示阴性结果。 免疫组织化学检测显示 PD-L1 表达为 10% (TPS)（图 1A）。

图1:患者的治疗史和临床过程图。 (A) 治疗时间表； (B) 达拉非尼、曲美替尼和劳拉替尼联合治疗后肿瘤病灶的变化。 箭头表示心包或胸腔积液； 治疗开始两个月后，心包和积液均下降； 肺部病变保持稳定； 治疗开始三个月后，箭头表示胸腔积液增加，肺部病变保持稳定。

 

缩略语：ARMS-PCR，amplification refractory mutation system PCR； FISH，荧光原位杂交； IHC，免疫组织化学； NGS，下一代测序； AP，培美曲塞+顺铂； PR，部分反应； SD，病情稳定； PFS，无进展生存期； TTF，治疗失败的时间。

2018年10月，患者开始一线培美曲塞联合顺铂（AP）治疗，持续三个周期，病情稳定（图1A）。 随后将治疗改为 AP 联合贝伐珠单抗治疗四个周期，肺部病变获得部分缓解 (PR)。 患者随后接受了培美曲塞加贝伐珠单抗的维持治疗，并在 2019 年 11 月之前一直保持 PR，PFS 为 12 个月。 在临床上观察到新的淋巴结病变后，收集血浆样本并使用广东会GDH基因160 基因检测包进行基于NGS的基因检测和基因解码分析。 NGS 鉴定出一种与常见 EZR-ROS1（表 1）同时出现的新型融合 MED13L-ROS1（图 2A）。 患者于 2019 年 12 月开始使用克唑替尼（250mg bid）治疗，并在持续 15 个月的肺部和淋巴结病变上取得了 PR。 2021 年 3 月，患者出现进展性疾病 (PD)，表现为新的脑转移病灶。 由于患者身体状况不佳和脑水肿，不推荐放疗。 NGS 用她的血浆样本显示保留了两个 ROS1 融合，尽管等位基因频率较低，并且出现了 NF1 p.G127Ter（图 2B，表 1）。 患者随后接受劳拉替尼（（100mg qd）三线治疗，病情稳定（SD）。2021年6月，脑部病灶扩大，影像学评估（RECIST 1.1）显示SD。治疗转为劳拉替尼（ 100mg qd）联合贝伐珠单抗（400mg 每三周一次），病情稳定 在三线治疗的 PFS 为 7 个月后，患者被检测出心包和胸腔积液（图 1B），并于 10 月确定了 PD。 2021. NGS 用她的心包积液样本显示 BRAF p.V600E 突变的出现（图 2C），两个 ROS1 融合的保留，以及 NF1 p.G127Ter 的消失。还发现了其他改变，例如 FGF19 中的扩增， FGF4 和 FGF3（表 1）。

表1：NGS基因检测突变列表

样品收集时间	PD on 1st Line (Dec. 2019)	PD on 2nd Line (Mar. 2021)	PD on 3rd Line (Nov. 2021)	4th Line SD (Mar. 2022)
使用的样品类型	血浆	血浆	心包积液	胸腔积液
基因突变	突变细胞丰度
MED13L-ROS1 (M1:R34)	20.51%	4.08%	40.85%	48.46%
EZR-ROS1 (E11:R34)	4.19%	1.23%	14.64%	15.29%
ARID1A c.1921-2A>T	0.69%	/	48.23%	51.58%
NF1 p.G127Ter	/	1.26%	/	/
BRAF p.V600E	/	/	37.27%	29.12%
NFE2L2 p.T80A	/	/	22.40%	34.03%
FGF19 amp	/	/	CN:3.4	/
FGF4 amp	/	/	CN:3.7	/
FGF3 amp	/	/	CN:3.7	/
NRAS p.Q61R	/	/	/	9.16%
NTRK amp	/	/	/	CN:4.2
CDKN2A del	/	/	/	CN:0.9

从 2021 年 11 月开始，患者接受了劳拉替尼（100mg qd）、dabrafenib（150mg bid）和曲美替尼（2mg qd）的联合治疗。 2022 年 1 月的 CT 扫描显示心包和胸腔积液减少，肺部病变稳定（图 1B）。 2022 年 2 月，重复的 CT 扫描显示胸腔积液增多，肺部病变稳定。 由于 COVID-19 大流行，患者继续接受相同的治疗，并在当地医院接受了反复的影像学检查。 肺部原发灶稳定，但胸腔积液反复增多。 患者于2022年3月行胸腔穿刺引流术，胸腔积液标本送NGS。 结果显示获得了 NRAS p.Q61R（图 2D）、NTRK 扩增和 CDKN2A 缺失，以及 FGF19、FGF4 和 FGF3 扩增消失（表 1）。 患者一直接受联合靶向治疗直至 2022 年 4 月，治疗失败时间 (TTF) 为 5.5 个月。 2022年5月，她死于呼吸衰竭，总生存期为44个月。

肿瘤基因解码基因检测对延长患者生命的意义及追求

广东会GDH基因的病案集收录的这一案例显示通过纵向肿瘤基因组分析在克唑替尼进展后获得 NF1 p.G127Ter，在劳拉替尼失败后获得 BRAF p.V600E。 在 5/47 克唑替尼耐药的 ROS1 重排 NSCLC 中报告了 NF1 改变，而在这些病例中这些改变的先前克唑替尼状态未知。肿瘤正确用药基因解码的发现进一步支持由 NF1 改变介导的克唑替尼耐药机制。 另一方面，在克唑替尼以外的 TKI 背景下，ROS-1 耐药机制尚未得到有效研究。 在 32 个具有 ROS1 融合的劳拉替尼后 NSCLC 中，46% 被确定为具有 ROS1 突变。 还注意到不依赖于 ROS1 的改变，包括 MET 扩增 (4%)、KRAS G12C (4%)、KRAS 扩增 (4%)、NRAS 突变 (4%) 和 MAP2K1 突变 (4%)。 

在这里，广东会GDH基因的病案集收录一例获得 BRAF p.V600E 作为 lorlatinib 耐药机制的病例。 她在劳拉替尼、达拉非尼和曲美替尼的劳拉替尼后治疗中取得了 SD，TTF 为 5.5 个月。 达拉非尼和曲美替尼的联合疗法已被批准用于 BRAF V600E 突变型非小细胞肺癌。 BRAF p.V600E 仅在收录的三例 ROS1 重排 NSCLC 病例中的克唑替尼耐药性。 一个获得性 BRAF V600E 病例在克唑替尼失败后失去了 ROS1 融合，并在达拉非尼和曲美替尼组合上实现了持久的 PR。另外两个病例在获得 BRAF V600E 时保留了 ROS1 融合。 一名随后接受了达拉非尼治疗，另一名接受了达拉非尼和曲美替尼治疗，但两人都很快死亡。患者在劳拉替尼耐药后也保留了 ROS1 融合。 案例表明，在 ROS1 融合和 BRAF p.V600E 的背景下，ROS1 TKI、达拉非尼和曲美替尼的联合靶向治疗可作为 NSCLC 的治疗选择。 同样，Meng 等人报道了 EGFR TKI 联合达拉非尼和曲美替尼在具有 BRAF V600E 获得性耐药突变的 EGFR 突变 NSCLC 病例中的有效性 (10)。 应该注意的是，在收录案例中，目标肺部病变缺乏消退可能会削弱组合治疗的有效性。 需要来自队列研究的更多确凿证据才能将我们的观察结果转化为临床决策。

另一个发现是 NRAS p.Q61R 和 NTRK 扩增的出现以及联合靶向治疗后四个月胸腔积液的增加。 观察结果表明，尽管肺部病变保持稳定，但患者需要通过激活旁路信号通路介导的抵抗力。

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