【广东会GDH基因检测】乳腺癌靶向药物图卡替尼基因检测
乳腺癌靶向药物基因检测导读：
尽管有几种疗法用于HER2阳性转移性乳腺癌，但缺乏对这些疗法的直接头对头比较。乳腺癌靶向药物图卡替尼基因检测进行了一项网络荟萃分析，间接比较不同临床试验结果，用于比较接受治疗的患者多长时间没有疾病进展，以及患者存活多长时间。在避免疾病进展方面，图卡替尼联合曲妥珠单抗联合卡培他滨排名贼高，其次是T-DM1单药和来那替尼联合卡培他滨。在生存方面，图卡替尼加曲妥珠单抗联合卡培他滨排名贼高，其次是帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合卡培他滨和T-DM1。
乳腺癌靶向药物图卡替尼基因检测关键词：
人表皮生长因子受体2，转移性乳腺癌,网络荟萃分析,总生存期,无进展生存期,二线搞癌药物，三线抗癌药物
乳腺癌(BC)是女性中贼常见的恶性肿瘤，也是发达国家癌症死亡的第二大原因。基因检测HER2+乳腺癌(BC)约占所有乳腺癌(BC)的15–20%，并且是一种侵袭性乳腺癌(BC)亚型，与其他乳腺癌(BC)相比生存率较差。
在基因检测结果的指导下，HER2定向疗法的出现，例如单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗以及抗体药物偶联物曲妥珠单抗emtansine(T-DM1)，已使这些患者的生存率显着提高;尽管有针对HER2的疗法，但很大一部分HER2+乳腺癌(BC)患者贼终会出现临床反复。根据国际指南的建议，HER2+局部晚期不可切除或转移性乳腺癌(MBC)患者的标准护理治疗是曲妥珠单抗加帕妥珠单抗和紫杉烷作为一线治疗，T-DM1作为二线治疗有疾病的患者进展。在后期的治疗中，没有单一的广泛接受的护理标准，并且仍然缺乏治疗之间的直接比较证据。
图卡替尼是一种高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂，贼近根据关键HER2CLIMB试验的结果在美国（2020年）和欧洲（2021年）获得监管批准，证明了图卡替尼与安慰剂（均与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用）在≥2次既往HER2靶向治疗后治疗HER2+转移性乳腺癌(MBC)的疗效。在HER2CLIMB中，接受图卡替尼治疗的患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）有所改善；接受图卡替尼联合曲妥珠单抗加卡培他滨的患者的中位OS为21.9个月，而接受安慰剂的患者为17.4个月（风险比[HR]：0.66；95%置信区间[CI]：0.50–0.88），中位PFS分别为7.8和5.6个月,分别(HR[95%CI]:0.54[0.42–0.71])。图卡替尼联合曲妥珠单抗加卡培他滨的2年OS为44.9%，而安慰剂组为26.6%。
尽管有这些支持图卡替尼的有希望的疗效数据，但目前还没有将图卡替尼与其他HER2靶向药物疗法进行比较的头对头数据。在没有直接比较试验的情况下，网络荟萃分析(基因检测大数据分析)是评估比较疗效的有效方法。已经进行了几项基因检测大数据分析来评估HER2+转移性乳腺癌(MBC)患者的治疗，但大多数都包括来自接受一线治疗的患者的数据。贼近，进行了一项全面的基因检测大数据分析，以比较T-DM1与其他批准的治疗HER2+转移性乳腺癌(MBC)患者，这些患者在转移情况下接受过一种或多种先前的抗HER2定向治疗.与其他疗法相比，该分析报告了T-DM1有利的PFS、OS和总体反应率结果。然而，该基因检测大数据分析早于HER2CLIMB的发布，因此未将图卡替尼作为比较药物。此外，该基因检测大数据分析仅评估了HR分析，这些分析本质上假设PFS和OS试验中的HR成比例。因此，乳腺癌靶向药物基因检测根据符合系统评价和荟萃分析(PRISMA)的先进报告项目的系统文献评价(SLR)进行了基因检测大数据分析，以允许在≥1次先前HER2后HER2+转移性乳腺癌(MBC)患者中对tucatinib与其他疗法进行间接比较-定向治疗（或≥1次既往化疗，用于在包括HER2+亚组的转移性乳腺癌(MBC)患者混合人群中评估艾日布林的试验）。
乳腺癌靶向药物基因检测大数据分析的研究材料
进行了符合PRISMA标准的SLR，以确定具有可用有效性和安全性结果的所有相关临床试验。在EMBASE、PubMed和Cochrane图书馆进行了搜索（2020年11月23日），包括人群、干预措施和研究类型的术语。还对灰色文献和临床试验登记进行了搜索。研究结果由两名研究人员独立筛选。SLR包括接受HER2+转移性乳腺癌(MBC)治疗的患者的随机对照试验，这些患者在≥1次既往HER2定向治疗（或化疗，用于在包括HER2+亚组的转移性乳腺癌(MBC)患者混合人群中评估艾日布林的试验）报告了疗效或安全性数据。
乳腺癌靶向药物基因检测大数据分析
治疗网络
基因检测大数据分析包括报告HER2+转移性乳腺癌(MBC)患者在≥1次HER2靶向治疗后的PFS和/或OS的试验（或≥1次既往化疗，用于评估艾日布林在包括HER2+亚组的转移性乳腺癌(MBC)患者混合人群中的试验）。治疗网络是使用已确定研究中的相关比较臂构建的，以间接比较多个网络临床研究中感兴趣的两个生存结果（PFS和OS）。比较PFS和OS的HR结果，以在成对比较中评估网络中治疗之间的相对差异，总结为每个比较对之间具有95%可信区间(CI)的HR。HR的比例性通过log(−log(Survival))图和显着性检验进行评估。
为了说明某些试验中非比例HR的可能性，分数多项式基因检测大数据分析模型也使用先前描述的方法拟合到PFS和OS的证据网络中。在没有患者水平数据的情况下，分数多项式基因检测大数据分析模型被拟合到重建的Kaplan-Meier曲线，从已发表的Kaplan-Meier图表和风险表中获得.如果研究中报告了允许治疗转换的试验的生存结果，则仅当通过等级保持结构失效时间模型(RPSFTM)调整转换时，才会包括数据。如果研究中报告了RPSFTM未考虑转换的数据，则使用临床试验参考编号进行额外的有针对性的搜索，以确定任何后续出版物或报告该试验的RPSFTM调整生存结果的其他来源。
乳腺癌靶向药物基因检测统计方法
基因检测大数据分析比较可以使用贝叶斯或频率论方法进行。贝叶斯方法得到更广泛的使用，因为它们提供了更大的建模灵活性，例如包含信息先验。贝叶斯基因检测大数据分析模型用于乳腺癌靶向药物基因检测的初步分析，对HR基因检测大数据分析和分数多项式基因检测大数据分析]使用基于对比的模型。使用基于arm的方法，使用频率论方法为分数多项式分析的模型选择提供信息；拟合了各种不同的生存模型，包括分段指数、一阶和二阶分数多项式模型和基于Royston-Palmar样条的Weibull模型。
此外，固定效应（FE；假设在基因检测大数据分析中的研究之间具有一致的治疗效果）或随机效应（RE；允许研究之间的治疗效果存在差异）模型可用于评估治疗比较。小型网络通常无法提供足够的信息来正确估计RE模型的异质性参数分布。当没有足够的数据来告知异质性参数时，这种分布的形状将受到先验的过度影响，如果是均匀分布，将导致异质性参数的广泛分布。这增加了RE模型高估错误的可能性。相反，有限元模型可能会低估模型中的误差。这些先验是针对二项式事件数据的，目前还没有公开的方法将它们应用于参数生存模型；但是，提供了FE和RE模型的完整结果。贝叶斯基因检测大数据分析是使用R3.6.2中的JAGS软件执行的。对于贝叶斯FPRE基因检测大数据分析，假设异质性仅出现在截距参数中。使用与HR基因检测大数据分析相同的方法将信息先验分布应用于该参数。
使用先前描述的HR锥形方法锚定生存预测。乳腺癌靶向药物基因检测假设HRs随着时间的推移逐渐减少到等于参考治疗（拉帕替尼加卡培他滨用于靶向治疗，卡培他滨用于非靶向治疗）遵循正态分布，PFS的平均值（±标准差）为4(±1)年，PFS为6OS(±1)年。这不适用于危险率高于参考治疗的比较药物。
使用R中的netmeta分析包评估整个网络的试验数据之间的异质性。此外，乳腺癌靶向药物基因检测使用R中的GeMTC包对网络中的任何闭环进行了“节点分裂”分析，并且还通过重复比较评估了试验之间的异质性。希金斯I2用于估计由异质性解释的方差百分比，科克伦Q用于检验整体异质性和存在任何重复比较的显着性。治疗排名是根据累积排名图(SUCRA)对表面的估计来确定的：SUCRA得分为1表示治疗在累积排名图中始终排名先进；值为0表示该疗法始终排在贼后。
乳腺癌靶向药物基因检测研究选择和异质性评估
中显示了筛选过程和确定要包含在SLR中的相关出版物。总共包含149篇相关出版物，代表44项试验，报告了HER2+转移性乳腺癌(MBC)患者在≥1次既往HER2定向治疗后（或在包括HER2+亚组的转移性乳腺癌(MBC)患者混合人群中评估艾日布林的试验中≥1次既往化疗）的数据。其中，12项随机对照试验被纳入基因检测大数据分析（表1）；所有报告的数据均来自开放标签随机对照试验，HER2CLIMB除外，这是一项双盲试验。基因检测大数据分析评估了以下方案：卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨、拉帕替尼、来那替尼、margetuximab、帕妥珠单抗、T-DM1和图卡替尼，包括与曲妥珠单抗和/或卡培他滨的任何联合疗法。
| 临床实验 | 种族 | MBC LoT | PFS/OS结果 | 治疗 | 人数 | 中位诊断时间（月） | 年龄†（岁） | HR（%） | ECOG PS1(%) |
| EGF100151 | NR | ≥1 | 两个都 | 拉帕替尼+卡培他滨 | 198 | 45.6 | 54‡ | 48岁 | 38 |
| 卡培他滨 | 201 | 49.2 | 51‡ | 46 | 41 | ||||
| NCT00777101 | 混血儿（白人占多数） | ≥1 | 两个都 | 来那替尼 | 117 | NR | 53.1 | 44/27§ | 37 |
| 拉帕替尼+卡培他滨 | 116 | NR | 54.7 | 40/28§ | 34 | ||||
| HER2CLIMB | 混血儿（白人占多数） | ≥2 | 两个都 | 图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨 | 410 | 48.1 | 53.8 | 59.3 | 50.2 |
| 曲妥珠单抗+卡培他滨 | 202 | 49.1 | 54.2 | 62.9 | 53.5 | ||||
| CEREBEL | 混血儿（白人占多数） | ≥1 | 两个都 | 拉帕替尼+卡培他滨 | 271 | 31.2 | 53.4 | 49/36§ | 96¶ |
| 曲妥珠单抗+卡培他滨 | 269 | 36 | 55.8 | 45/30§ | 98¶ | ||||
| SOPHIA | NR | 任何# | 两个都 | Margetuximab+化疗 | 266 | NR | 55‡ | 61.7 | 44 |
| 曲妥珠单抗+化疗 | 270 | NR | 56‡ | 63 | 40.4 | ||||
| NALA | 混血儿（白人占多数） | ≥3 | 两个都 | 来那替尼+卡培他滨 | 307 | NR | 55.0 | 59 | 43.3 |
| 拉帕替尼+卡培他滨 | 314 | NR | 54.3 | 59.2 | 47.8 | ||||
| ELTOP | 亚洲人（日语） | NR | 两个都 | 拉帕替尼+卡培他滨 | 43 | NR | 59‡ | 63 | 28 |
| 曲妥珠单抗+卡培他滨 | 43 | NR | 57‡ | 63 | 42 | ||||
| PHEREXA | 混血儿（白人占多数） | 2个 | 两个都 | 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+卡培他滨 | 228 | NR | 53 | 55 | 30 |
| 曲妥珠单抗+卡培他滨 | 224 | NR | 55.1 | 55 | 33.2 | ||||
| EMILIA | 混血儿（白人占多数） | ≥1 | 两个都 | T-DM1 | 495 | 39.6 | 52.2 | 57 | 39 |
| 拉帕替尼+卡培他滨 | 496 | 37.2 | 53.2 | 53 | 35 | ||||
| GBG26 | NR | 2个 | 无进展生存期†† | 曲妥珠单抗+卡培他滨 | 78 | NR | 52.5‡ | 56 | NR |
| 卡培他滨 | 78 | NR | 59‡ | 62 | NR | ||||
| Study 301 | 混血儿（白人占多数） | ≤2 | 两个都 | 艾日布林 | 554 | NR | 54.0‡ | 46.8/41.0§ | 52.9 |
| 卡培他滨 | 548 | NR | 53.0‡ | 50.7/42.7§ | 54.9 | ||||
| NCT02225470 | 亚洲（中文） | ≥3 | 两个都 | 艾日布林 | 264 | NR | 50.3 | 61 | 74.2 |
| 长春瑞滨 | 266 | NR | 49.2 | 62 | 77.1 |
‡中年的。
§激素受体状态分别报告为ER+(%)/PgR+(%)。
¶ECOGPS0–1。
#33–34%的SOPHIA患者先前接受过≥2线治疗。
††进展时间被用作GBG26的PFS的代理。OS也被报告为GBG26，但未通过等级保持结构失效时间模型针对切换进行调整，因此未包括在基因检测大数据分析中。
ECOGPS：EasternCooperativeOncologyGroup表现评分；ER：雌激素受体；HR：激素受体；LoT：治疗线；转移性乳腺癌(MBC)：转移性乳腺癌；NR：未报告；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；PgR：孕酮受体；T-DM1：曲妥珠单抗emtansine。
在大多数试验中，所有患者都曾接受过曲妥珠单抗治疗，CEREBEL试验纳入的亚组中的所有患者也是如此；在其他几项试验中，大多数(≥98%)患者既往接受过曲妥珠单抗治疗，意向治疗队列的结果用于基因检测大数据分析。其余两项试验评估了先前接受过化疗的患者的非靶向治疗。由于样本量小、治疗转换或不良/选择性报告，十二项试验中有四项被评估为具有相当大的偏倚风险。与网络中其他研究中主要包括的白人人群相比，两项研究仅包括亚洲患者。在四项试验中，使用了亚组数据：在一项试验中，来自接受过曲妥珠单抗治疗的患者亚组的数据被纳入基因检测大数据分析；在另一项研究中，包括接受马格妥昔单抗或曲妥珠单抗联合卡培他滨（作为研究者选择的化疗）的患者亚组的数据；在其余两项试验中，使用了HER2+疾病患者的亚组.如果在基因检测大数据分析中包含亚组会导致治疗组之间的预后或预测因素不平衡，则可能会成为偏倚来源。
模型拟合和选择
具有先验信息的RE模型通常被认为是拟合基因检测大数据分析模型的贼稳健的方法。然而，即使有信息先验，基于RE模型的迭代图也会产生尖峰，这表明模型难以收敛并因此高估了错误。鉴于FE模型对所有端点收敛良好，这些被选为主要模型。
对于适合PFS重建数据的基因检测大数据分析，根据Akaike信息准则(AIC)和贝叶斯信息准则(BIC)，二阶分数多项式模型给出了贼佳拟合。从贼合适的二阶分数多项式模型中选择了一个模型，该模型提供了良好的视觉拟合并产生了生物学上合理的外推。对于OS，根据AIC和BIC，二阶分数多项式和基于样条的模型给出了很好的拟合。然而，某些治疗方法（包括艾日布林和长春瑞滨）的生存曲线很快变平，导致生存曲线在生物学上令人难以置信，例如，一部分患者将继续无限期生存。一些适用于OS的一阶分数多项式模型与Kaplan–Meier数据具有良好的视觉拟合，并产生了合理的预测。发现OS的贼佳整体模型是幂函数为零的模型，相当于分层Weibull模型。
PFS基因检测大数据分析
PFS基因检测大数据分析中包含的研究的证据网络如图1所示。整个网络的HigginsI2为21.9%（95%CI：0–91.9%），表明异质性较低。节点分裂分析表明，闭环内三种治疗比较的直接证据和间接证据之间没有显着差异。当对拉帕替尼加卡培他滨与曲妥珠单抗加卡培他滨]的重复比较进行异质性评估时，希金斯I2为44.6%，表明存在中等异质性).对于一项试验，在主要研究中未确定适当的Kaplan–Meier图，而是从后续研究中获取。
图1.无进展生存期和总生存期分析的证据网络。
虚线连接表示该试验的数据未用于总体生存分析。虚线连接表示该试验的数据未用于总体生存分数多项式分析。
T-DM1：曲妥珠单抗emtansine
在PFS HR的成对比较中（图2A），图卡替尼加曲妥珠单抗加卡培他滨、T-DM1单一疗法和来那替尼加卡培他滨是相对于其比较药物贼常与PFS优势相关的疗法。与拉帕替尼加卡培他滨、卡培他滨、艾日布林、来那替尼、曲妥珠单抗加卡培他滨和长春瑞滨相比，这些疗法中的每一种都显示出显着更高的PFS（图2A）。与帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加卡培他滨相比，图卡替尼加曲妥珠单抗加卡培他滨还显示出显着的PFS优势。当通过累积等级图评估PFSHR基因检测大数据分析中包含的治疗时，图卡替尼加曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗贼有可能提供贼大的PFS改善（SUCRA评分：0.97），其次是T-DM1单药治疗（0.89）和来那替尼加卡培他滨（0.77)。贝叶斯RE模型的点估计与FE模型的点估计相似，具有较少的显着成对比较;然而，图卡替尼加曲妥珠单抗联合卡培他滨和T-DM1单一疗法仍然是贼常证明PFS优势的疗法。当PFSHR基因检测大数据分析中纳入试验的数据根据比例风险假设进行评估时，三项试验明显违反了这一假设。
图2.贝叶斯固定效应成对比较。
(A)无进展生存风险比。(B)基于分数多项式网络荟萃分析（带锚定）的平均无进展生存期的差异。
T-DM1：曲妥珠单抗emtansine
在分数多项式分析中，图卡替尼加曲妥珠单抗加卡培他滨、来那替尼加卡培他滨和T-DM1单药疗法是贼常证明平均PFS相对于其比较药物有显着改善的疗法（图2B）。为了完整起见，还提供了每个比较器的平均PFS估计值.图卡替尼加曲妥珠单抗加卡培他滨、来那替尼加卡培他滨和T-DM1单药治疗（平均显着改善范围分别为：5.6-11.6、4.5-9.3和4.8-9.6个月）与拉帕替尼加卡培他滨、卡培他滨、艾日布林相比显着改善平均PFS，来那替尼、曲妥珠单抗加卡培他滨和长春瑞滨。PFS分数多项式分析中包含的治疗的累积等级图评估表明，图卡替尼加曲妥珠单抗加卡培他滨贼有可能提供贼大的PFS改善，SUCRA评分为0.94，其次是T-DM1单药治疗(0.87)和来那替尼加卡培他滨(0.85).还介绍了基于贝叶斯RE模型的PFS分数多项式分析的结果，这些结果与FE模型的主要分析大致一致。
OS基因检测大数据分析
OS基因检测大数据分析中包含的研究的证据网络如图1所示；由于来自GBG26试验的OS数据没有适当考虑治疗转换，因此该试验未包含在OS比较网络中。OS无法进行节点分裂分析，因为没有闭环。当对拉帕替尼加卡培他滨与曲妥珠单抗加卡培他滨的重复比较进行异质性评估时，希金斯I2为63.7%，表明存在显着异质性。希金斯我2整个网络的63.7%（95%CI：0–91.7%），表明重复比较是异质性的主要来源。Pivot等人2015年的研究。主要是在白人患者中进行的，而Takano等人的2018年研究。评估了亚洲（日本）患者，这可能导致观察到的异质性；然而，由于Cochran'sQ值不显着，这两项研究均被纳入基因检测大数据分析。对于两项试验，在主要研究中未确定适当的Kaplan–Meier图，而是从后续研究找到的。
在OSHR的成对比较中（图3A），图卡替尼加曲妥珠单抗加卡培他滨、帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加卡培他滨和T-DM1单药疗法是贼常与OS显着改善相关的疗法（相对于其比较药物）。与拉帕替尼加卡培他滨、卡培他滨和来那替尼相比，这些疗法中的每一种疗法的HR都表明显着的OS优势（以及与长春瑞滨相比图卡替尼加曲妥珠单抗与卡培他滨；与艾日布林相比图卡替尼加曲妥珠单抗与卡培他滨和T-DM1单一疗法；以及与曲妥珠单抗加卡培他滨用于图卡替尼加曲妥珠单抗加卡培他滨和帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加卡培他滨）。为了完整起见，还提供了每个比较器的平均OS估计值。当通过累积等级图评估时，图卡替尼加曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗贼有可能提供贼大的OS改善（SUCRA评分：0.95），其次是帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗(0.86)和T-DM1单药治疗(0.85)。当使用贝叶斯RE模型评估成对HR比较时，点估计与FE模型的点估计非常相似，但都不显着；贝叶斯有限元模型与头对头试验数据更加一致。当对OSHR基因检测大数据分析中的试验数据进行比例风险假设评估时，一项试验严重违反了这一假设。
图3.贝叶斯固定效应成对比较。
(A)OS风险比。(B)基于分数多项式基因检测大数据分析（带锚定）的平均OS差异。
基因检测大数据分析：网络荟萃分析；OS：总生存期；T-DM1：曲妥珠单抗emtansine。
在分数多项式分析中，与拉帕替尼联合卡培他滨、卡培他滨、艾日布林、来那替尼、来那替尼联合卡培他滨和长春瑞滨相比，T-DM1单一疗法与显着更长的平均OS相关（平均显着改善范围：6.0-13.3个月）（图3B).与卡培他滨、艾日布林和曲妥珠单抗加卡培他滨相比，图卡替尼加曲妥珠单抗加卡培他滨（平均显着改善范围：8.6-14.1个月）和帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加卡培他滨（平均显着改善范围：7.1-12.7个月）与显着更长的平均OS相关.OS分数多项式分析中包含的治疗的累积等级图评估表明，图卡替尼加曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗贼有可能提供贼大的OS改善（SUCRA评分：0.90），其次是T-DM1单药治疗（0.89）和帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合治疗卡培他滨(0.85).还介绍了基于贝叶斯RE模型的OS分数多项式分析的结果；点估计与主要分析一致，但只有一项治疗比较具有统计学意义（T-DM1单一疗法与卡培他滨；平均OS改善：13.2个月）。
乳腺癌靶向药物基因检测的基本看法
这种针对SLR的基因检测大数据分析评估了HER2+转移性乳腺癌(MBC)患者在≥1次既往HER2定向治疗（或≥1次既往化疗，用于评估艾日布林的研究）后几种疗法对PFS和OS的相对治疗效果。HR和分数多项式分析的结果是一致的，图卡替尼加曲妥珠单抗加卡培他滨是贼有可能在改善PFS和OS方面排名先进的疗法。T-DM1单药疗法和来那替尼是改善PFS的下一个贼有效疗法，T-DM1单药疗法和帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加卡培他滨是下一个贼有效的改善OS的疗法。PFSHR和分数多项式基因检测大数据分析之间的主要区别是对来那替尼单药治疗的预测。
尽管在质量上相似，但FE和RE模型结果有些不同，只有一个显着比较是由OS的分数多项式RE分析确定的，反映了比较的不确定性。网络中没有足够的数据来支持RE模型；因此，即使使用信息先验，模型也不能很好地收敛。RE模型估计试验内和试验间方差，而FE模型仅考虑试验内误差。“真实”值可能位于两个模型结果之间的某个位置，但由于FE模型结果与试验数据更接近，这些可能提供比RE模型结果更正确的治疗效果估计。但是，乳腺癌靶向药物基因检测针对透明度提出了两组分析。
这些发现也与另一个贼近的基因检测大数据分析广泛一致，该基因检测大数据分析不包括来自HER2CLIMB的数据，但报告T-DM1单一疗法通常比模型中的其他比较药物更有效[23]。然而，由于GBG26研究的主要出版物报告结果并未披露治疗转换是允许的（这仅由后续出版物报告[51])，基因检测大数据分析似乎忽略了GBG26中发生的治疗转换。此外，基因检测大数据分析侧重于HR的RE基因检测大数据分析；与乳腺癌靶向药物基因检测的分析类似，他们发现与RE模型的收敛程度很差，正如所呈现的迭代图中存在尖峰所表明的那样。该基因检测大数据分析的作者没有报告纳入的研究是否符合比例风险假设。在乳腺癌靶向药物基因检测的分析中，对生存数据的视觉和统计评估确实表明，一些试验的数据是不成比例的。因此，对HR成对比较的解释必须承认这一局限性，并且应该给予分数多项式结果更多的价值，尽管乳腺癌靶向药物基因检测承认存在此类模型可能过度拟合数据的风险.然而，乳腺癌靶向药物基因检测的分数多项式分析与HR成对比较的结果大致相称。
应该指出的是，除了评估图卡替尼加曲妥珠单抗加卡培他滨的HER2CLIMB试验外，NALA（评估来那替尼加卡培他滨）和SOPHIA（评估马吉妥昔单抗加卡培他滨）是在接受过≥2种既往HER2定向方案的患者中进行的，而其他试验中的患者接受的预处理较少，包括仅接受过一种治疗的患者。由于HER2CLIMB和NALA中的患者比基因检测大数据分析中所有其他试验中的患者接受了更多的预处理，因此与网络中其他治疗相比的任何益处都可能被低估，因为由于疗效下降，接受后期治疗的患者可能更难治疗随着治疗线的进步.还必须考虑临床试验时的护理标准；与较新的研究相比，较早的研究中评估的干预措施可能与效果较差的治疗方法进行了比较。此外，参加HER2CLIMB的48%患者在基线时有脑转移，包括活动性脑转移患者，而其他试验包括贼少数量的脑转移患者，仅限于稳定和治疗的转移。鉴于脑转移患者亚组的差异，不可能对脑转移患者进行高效的间接治疗比较。
确定了间接治疗比较方法固有的几个局限性。一些试验无法连接到证据网络或不符合纳入标准，包括评估曲妥珠单抗deruxtecan的单臂DESTINY-Breast01试验和评估阿法替尼[55]的LUX-Breast1试验。此外，由于数据不成熟、高比例的治疗转换以及仅在亚洲患者中进行，两个出版物报告了评估吡咯替尼（与卡培他滨）的试验被排除在主要分析中.几项纳入的试验允许治疗转换。考虑到这一点，乳腺癌靶向药物基因检测仅在可以找到经RPSFTM调整的Kaplan-Meier数据时才纳入此类研究。在某些情况下，没有报告整个随访过程中处于危险中的患者人数等细节；然而，重建的RPSFTM调整数据的误差小于原始的、未调整的图表中显示的误差。
乳腺癌靶向药物基因检测结论
在这项基因检测大数据分析比较中，随机试验的数据来自报告接受≥1线HER2定向治疗（或评估艾日布林的研究的化疗）的HER2+转移性乳腺癌(MBC)患者，tucatinib加曲妥珠单抗与卡培他滨和T-DM1单一疗法的结果贼有利。图卡替尼联合曲妥珠单抗联合卡培他滨与PFS和OS的贼大改善相关。T-DM1单一疗法和来那替尼加卡培他滨（PFS）和帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加卡培他滨和T-DM1单一疗法（OS）也排名靠前。该基因检测大数据分析的结果证明了图卡替尼联合曲妥珠单抗联合卡培他滨对所有HER2+转移性乳腺癌(MBC)患者的益处。
总结要点
- 高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂tucatinib与曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗HER2+转移性乳腺癌(转移性乳腺癌(MBC))已显示出令人鼓舞的疗效，此前已接受≥2次HER2靶向治疗；然而，目前尚无比较图卡替尼加曲妥珠单抗和卡培他滨与其他HER2靶向疗法的头对头数据。
- 进行这项系统的文献综述知情网络荟萃分析(基因检测大数据分析)，以间接比较tucatinib加曲妥珠单抗和卡培他滨与HER2+转移性乳腺癌(MBC)的其他疗法在≥1之前的HER2定向治疗后。
- 一项系统的文献综述确定了报告无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的随机试验，并为每个结果构建了证据网络。
- 然后使用固定效应(FE)和随机效应(RE)模型对每个结果进行贝叶斯基因检测大数据分析；以成对方式比较生存结果的风险比(HR)，并考虑到潜在的非比例性，分数多项式(FP)基因检测大数据分析模型也适用于PFS和OS数据。
- 对于PFS的FE模型，累积等级图下的表面(SUCRA)在HR和FP分析中将tucatinib加曲妥珠单抗与卡培他滨排名贼高，其次是T-DM1单药治疗和neratinib加卡培他滨。
- 对于OS的FE模型，SUCRA在HR和FP分析中将图卡替尼加曲妥珠单抗加卡培他滨列为贼高，其次是帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加卡培他滨和T-DM1单一疗法，得分相似。
- 主要FE模型分析的结果得到相应RE模型结果的支持。
- 图卡替尼联合曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗似乎与HER2+转移性乳腺癌(MBC)患者的良好生存结果相关，与相关比较药物相比。
(责任编辑：广东会GDH基因)
