【广东会GDH基因检测】儿童左心室致密化不全基因检测及形态功能学分析对治疗的影响

左心室致密不全基因检测导读：

左心室致密化不全 (LVNC) 是一种心室壁异常，其形态学特征为大量、过度突出的小梁和深小梁间隐窝。现在积累的数据表明左心室致密化不全是一种独特的表型，但不能构成病理表型。一些个体符合左心室致密化不全的形态学标准并且没有临床表现。贼重要的是，LVNC 的形态学标准不足以诊断患有相关心肌病 (CMP) 的患者。基因检测已变得与建立与 CMP、先天性心脏病、神经肌肉疾病、先天性代谢错误或综合征相关的诊断相关。与成人相比，遗传因素在儿童中起决定性作用，严重的左心室致密化不全病程往往发生在儿童期。心脏病及心内科基因检测学科评议组回顾了当前的文献并强调了为 左心室致密化不全 儿童建立正确诊断的困难。新的见解表明，遗传学、形态学和功能的相互作用决定了儿科 左心室致密化不全 的结果。

关键词： 致密化不全，心肌病，先天性心脏病，遗传学，儿童

1．心肌病及心内科基因检测必要性分析

心肌病 (CMP) 是心肌疾病，其中扩张型 (DCM) 和肥厚型 (HCM)心肌病是贼常见的亚型。限制性 (RCM)、左心室致密化不全 (LVNC) 和混合型心肌病的发生频率较低。致心律失常性右心室心肌病 (ARVC) 是一种罕见疾病 。根据美国心脏协会 (AHA)，CMP 与机械和/或电功能障碍有关，分为原发性（遗传性、非遗传性、获得性）和继发性形式 。欧洲心脏病学会将心肌病分为 DCM、HCM、RCM、致心律失常性右心室心肌病 和未分类的 CMP，后者包括 左心室致密化不全。进一步细分为家族/遗传和非家族/非遗传形式是 ESC 分类的一部分 。这说明 左心室致密化不全 表型的分类存在很大争议，并且不存在普遍共识。表型单基因遗传的例子很常见，但与心肌病和其他表型的关联表明左心室致密化不全的遗传结构要复杂得多。遗传背景对于非致密化和致密化心肌的发育可能很重要 。贼近的数据表明，孤立的左心室致密化不全是一种不需要病理性的独特表型 。LVNC 已被证明在 DCM、HCM、RCM、致心律失常性右心室心肌病、通道病和先天性心脏缺陷 (CHD) 中具有遗传原因 。更具体地说，在儿科人群中，LVNC 已被确定为全身性疾病，如 Barth 综合征、染色体 1p36 缺失综合征和由神经肌肉、代谢或线粒体疾病引起的心肌病。心脏病及心内科基因检测学科评议组回顾了文献，以帮助确定遗传和临床特征，以确定儿童左心室致密化不全的结果。

2. 表型和定义

LVNC表型的定义有很多困难。定义几十年来不同定义左心室致密化不全表型的历史超出了本综述的范围，也不是本综述的意图，心脏病及心内科基因检测学科评议组参考了以前的几篇出色综述。使用贼广泛的左心室致密化不全定义仍然是 Jenni 等人的定义。从 2001 年 。超声心动图检测到的特定形态多见于成年终末期心力衰竭患者，随着超声心动图技术的进步，此后备受关注。正如珍妮等人。描述它，LVNC 是一种心室壁异常，其形态学特征是许多、过度突出的心室小梁，并且与左心室 (LV) 腔连续的深小梁间隐窝相关联 。存在两层结构，具有致密的薄心外膜层和更厚的非致密心内膜层。非压实层与压实层的贼大收缩末期比率 >2 是诊断性的 (NC/C > 2) 。致密至非致密心肌的程度不会导致临床表现和 CMP本身。区域性心室运动功能减退并不局限于原始描述中的非致密段 。孤立的LVNC 中不存在共存的心脏异常。值得注意的是，Jenni 等人的原始定义中的“孤立”。没有排除心肌病的诊断，而是指没有 先天性心脏缺陷。在接下来的几年中，心脏磁共振 (CMR) 成像被用于描述 NC/C 的厚度、质量或体积之间的比率]。用于定义左心室致密化不全的薄压实层的作用没有具体定义。压实层可以是正常的，但也比控制层 薄得不成比例。致密心肌的正常或异常厚度不能作为左心室致密化不全的形态学标志。相反，NC/C 值（比率）需要达到诊断的临界值。由于左心室致密化不全缺乏共识标准，可以使用不同的其他方法和正常参考值。由于观察者间的分歧，术语“超小梁/非压实”存在争议 。右心室致密化不全是一种困难的形态，因为增加的小梁在右心室是生理性的 。就目前而言，没有任何形态学标志物或特征可以预测左心室致密化不全的临床影响，无论它是否为 CMP。

3. 发病机制和遗传学

许多不同的术语和缩写用于非压实心肌病和非压实形态，并与可能的发病机制有关 。1990 年，Chin 等人。提出了术语“孤立的左心室心肌致密化不全（INVM）”。据推测，心肌异常的发生是胚胎心内膜心肌形态发生过程中正常压实过程停止的结果 。

3.1 对发育的影响

描述了控制正常心肌发育的两个发育过程。先进个事件是在人类发育的第 4 周左右开始的心室小梁形成，第二个事件是第 5 到第 8 周的心肌压实 。正如一些研究人员所证明的那样，Notch 信号通路对这些发育过程至关重要 。贼近，通过人类遗传通路分析在左心室致密化不全中发现了另外两种独特的遗传通路：通过 BMP 受体的心肌细胞分化和促进脊椎动物心脏发生的因子 。其他人的假设恰恰相反，即左心室致密化不全可能根本不是压实过程中停止的结果。相反，LVNC 可能是心室壁的致密心肌生长到形成小梁的心室腔的结果 。詹森等人。发现左心室过度小梁 (LVET) 不是胚胎起源的 。人类从未记录到小梁层的减少 。相反，他们提出，在人类后期发育过程中，小梁层的生长速度比致密层慢，这会调节壁形态 。由于在发展层面上没有明确的压实证据，“非压实”一词可能需要被替换 。更高的空间分辨率可以阐明“LVET”的普遍性和临床意义。

如果心脏病及心内科基因检测学科评议组了解过度的小梁可能是有害的，那么成人心脏中小梁的功能是什么？实际上有证据表明小梁是成人心脏心脏功能的决定因素。使用英国生物库、分形分析和建模的 MRI 数据研究了人类心脏中小梁的生理功能。研究了小梁相关基因组位点与心血管疾病风险的关系 。小梁复杂性降低与心力衰竭的风险有因果关系。小梁对于健康和衰竭心脏的心脏收缩力都很重要。

现在有相当多的证据支持将单纯的表型分配给 LVNC，并且有必要进行遗传学研究来确定该表型的可能致病性 。

3.2. 左心室致密不全的基因解码分析

分子遗传分析如何帮助确定受左心室致密化不全影响的个体的临床结果？先进个在没有 先天性心脏缺陷 证据的情况下导致左心室致密化不全的遗传异常是 X 连锁基因TAFAZZIN 中的突变。连锁分析确定了具有左心室致密化不全表型的家庭中的几个常染色体显性左心室致密化不全基因座，由有和没有心肌病迹象的个体组成 。候选基因分析显示， LVNC与肌节基因中罕见的孟德尔变异有关 。在大多数情况下，LVNC 以常染色体显性遗传模式遗传，杂合致病变异导致儿童或成人左心室致密化不全。常染色体隐性遗传或具有早期严重疾病表型的复合杂合性也被注意到 。与成人相比，儿童患 X 连锁疾病、线粒体遗传缺陷或染色体异常的频率高于成人 。

除了编码肌节蛋白的基因外，还有编码核膜和 Z 带、离子通道、肌膜蛋白和参与信号通路或基因转录的基因的基因。这些与左心室致密化不全相关的基因与导致心肌病的基因重叠，因此遗传学表明 LVNC-CMP 也可以称为 HCM 与左心室致密化不全或扩张型心肌病与左心室致密化不全。

从肌节基因中，MYH7在成人和儿童左心室致密化不全中贼先被报道。ACTC1、TTNT2和TPM1也被描述为左心室致密化不全基因 。TTN的后期测序变得可行 。在患有 HCM 和左心室致密化不全的个体中，MYBPC3基因的突变很常见 。MACE 的发生率在基因型阳性和基因型阴性左心室致密化不全个体之间总体上具有可比性 。有缺陷的肌节基因导致左心室致密化不全的机制仍有待阐明 。在成人左心室致密化不全的系统评价中，评估了基因型-表型相关性 。肌节基因的单一错义突变是导致表型的主要原因，48% 的肌节突变发生在MYH7 。MYH7和ACTC1突变发生 MACE 的风险低于MYBPC3和TTN 。

由于入组标准和调查地点的差异，在左心室致密化不全患者中发现的遗传变异谱是异质的。对左心室致密化不全的描述首先来自来自三级中心的一组具有明显心肌病的患者。这可以解释在这个预先选择的人群中基因检测的相对高产量。遗传产量的差异是由目前诊断左心室致密化不全的问题引起的，其临床表现从无症状心肌病到伴有主要不良心脏事件 (MACE) 的心力衰竭。使用下一代测序 (NGS)，在总体高达 30% 的成人指示病例中发现了遗传原因，但在儿童中发现的更常见高达 44% 。_

尤其是在儿童中，LVNC 通常首先作为对不明遗传综合征、肌营养不良或线粒体肌病的临床调查的一部分被检测到 。已在染色体异常、非整倍体和微缺失综合征患者中发现左心室致密化不全遗传综合征，且大多数为孤立的散发病例。染色体 1p36 缺失综合征是贼常见的人类末端缺失综合征，23% 的个体存在 LVNC。1p36 缺失综合征和部分非综合征左心室致密化不全和扩张型心肌病中的心肌病分别由PRDM16缺失或突变引起 。

事实上，迄今为止，已有一百多个基因被描述为与左心室致密化不全相关。从所有关于可能与左心室致密化不全遗传关联的现有文献中，Mazzarotto 等人的研究 。应该更详细地解释。通过使用罕见变异负荷分析来确定左心室致密化不全是否是一种独特的疾病或心肌病的表型。LVNC 的特点是与 DCM/HCM 有很大的重叠，但也与明显的致密化不全和心律失常病因有关。LVNC 特定的变体类别是MYH7、ACTN2和PRDM16中的截断变体）。HCN4中的非截短（跨膜）变体和结构变体RYR2，涉及心律失常表型的基因中的两个变异类别对左心室致密化不全是特异性的。LVNC 特异性变体可能解释了 5-10% 的病例。检测到显着的基因-疾病关联，但对于大多数分析的基因，没有观察到显着过量的罕见变异。这些发现与之前对 HCM 和扩张型心肌病的发现非常相似 。有趣的是，与 gnomAD（https://gnomad.broadinstitute.org/；2022年 4 月 18 日访问）相比，LVNC 病例中的罕见变异显着过多，因为许多新颖报道与左心室致密化不全相关的肌节基因的变异被发现。_ _ _ MYH7（TV）具有预期的单倍体不足机制通常被认为在扩张型心肌病或 HCM 中是非致病性的，但被提议作为左心室致密化不全的病理机制。LVNC 中贼常见的MYH7 (TV) 变体是剪接位点变体 c.732+1G>A，它似乎不是创始变体 。值得一提的是，在 ClinGen（https://clinicalgenome.org/；2022年 4 月 18 日访问）中，LVNC 并未作为特定疾病实体进行管理，是否或如何分配这些特定的左心室致密化不全变体类别有待进一步考虑。

3.3. 功能模型

创建了几个动物模型来发现左心室致密化不全的潜在机制。不幸的是，只有在这些遗传模型研究的少数基因中，在相应的人类基因中发现了致病性遗传变异。LVNC 的病理学很难在小鼠模型中概括 。在人类中显示出左心室致密化不全表型并在小鼠模型中显示出多种心脏表型的基因是PRDM16、MIB1、TBX20、NKX2-5和TAFAZZIN。Mazzarotto 等人发现的心肌病基因之一。仅导致 LVNC，并且在 ClinGen 中针对扩张型心肌病的证据有限（https://clinicalgenome.org/; 2022 年 4 月 18 日访问）贼近进行了更详细的调查，即PRDM16。心肌细胞的收缩功能障碍和部分解偶联都是PRDM16单倍体不足和斑马鱼人类截断突变体建模的结果 。还有证据表明心肌细胞增殖能力受损 。人类 iPSC 衍生心肌细胞 (iPSC-CM) 中PRDM16的基因组编辑在单细胞水平上概括了与左心室致密化不全相关的增殖缺陷 。轻度扩张型心肌病和左心室致密化不全之间突变等位基因特异性 mRNA 表达的不同表达水平用于解释左心室致密化不全的临床表现谱 。描述了两种具有心肌细胞特异性 Prdm16-null 突变的小鼠遗传模型 。在一个模型中，使用 Myh6-Cre 驱动程序发现了心脏传导异常和心肌病表型 。另一种使用 Mesp1-Cre 驱动程序使 Prdm16 失活的小鼠模型表现出对代谢应激反应的心力衰竭倾向 。遗传谱系追踪显示，致密的心肌细胞比小梁心肌细胞更具增殖性 。提示发育中的小鼠心脏中致密心肌的增殖和扩张受损，心肌细胞过早成熟，这是左心室致密化不全的基础 。在贼近的一项研究中，两个新的条件性 Prdm16敲除模型概括了具有 LV 特异性扩张和功能障碍的左心室致密化不全表型 。总之，心肌细胞增殖和成熟的正确时间和空间组织对于正常的左心室壁形态和功能是必不可少的。

鼠模型也用于检验左心室致密化不全可能由遗传变异组合引起的假设。LVNC 寡基因遗传的证据显示为 MKL/心肌素样蛋白 2 ( Mkl2 )、Myh7和家族性左心室致密化不全潜在的转录因子 NK2 同源框 5 ( Nkx2-5 )中的三个遗传杂合错义变体的组合。这些三重复合杂合小鼠概括了人类左心室致密化不全的迹象。一项研究也支持寡基因遗传，其中左心室致密化不全患者中越来越多的遗传变异与疾病严重程度的几个标志物密切相关 。

4. 左心室致密化不全的诊断

左心室致密化不全的诊断是根据形态学标准进行的，无论是否存在 LV 收缩功能障碍或扩张 。这意味着左心室致密化不全是一种独特但不一定是病理表型 。广泛的个体符合左心室致密化不全的诊断标准，但没有潜在的 CMP。LVNC 的遗传原因是异质的，反映了潜在的 CMP，如扩张型心肌病或 HCM，其中大多数对左心室致密化不全的诊断没有特异性。一些获得性和可逆形式的左心室致密化不全强化了左心室致密化不全可能是一种生理的、可逆的表型 。LV 小梁的出现是为了应对怀孕期间增加的 LV 负荷条件 。在一项研究中，高比例的年轻运动员符合左心室致密化不全的标准，这表明当前的诊断标准，如果用于精英运动人群，是非特异性的 。描述了种族因素，其中左心室致密化不全在满足左心室致密化不全标准的成年人群中更常见，支持左心室致密化不全可能是一种生理表型 。

为了将具有病理表型的个体与生理表型区分开来，引入了术语 LVNC-CMP 来指定那些具有心肌病的左心室致密化不全个体 。当存在定义扩张型心肌病的 LV 扩张和功能障碍时，使用扩张型心肌病表型可能比使用小梁形态更支持 LVNC-CMP 的诊断。在这些情况下，以左心室致密化不全形态诊断扩张型心肌病可能更合适和实用。两种可能性，无论是左心室致密化不全还是心肌病作为主要描述符，都提供了表型和诊断 。形态学应该清楚地描述和实际理解。

4.1 如何达到并确认诊断

儿科左心室致密化不全的不同亚型总结于图1. 对于存在左心室致密化不全的心肌病诊断，通常进行以下调查。

图1: 儿童左心室致密化不全的临床诊断和亚组。ARVC，致心律失常性右心室心肌病；CHD，先天性心脏缺陷；CMP，心肌病；DCM，扩张型心肌病；HCM，肥厚型心肌病；心电图、心电图；LVET，左心室过度小梁；LVNC，左心室致密化不全；LVNC-CMP，左心室致密化不全心肌病；RCM，限制性心肌病。

• -评估医疗和家族史

• -心电图 (ECG)

• -超声心动图与 LV 大小和功能的功能评估

• -动态心电图（24 小时）

• -心肺运动测试（CET）

• -心脏磁共振 (CMR) 成像

• -基因检测

家族史应包括三代谱系。ECG 变化通常是非特异性的，Holter-ECG 检测到的心律失常可能包括室性异位搏动和持续性或非持续性室性心动过速。超声心动图数据显示 LV 扩张和/或收缩/舒张功能障碍。收缩功能障碍的早期标志是整体纵向应变 (GLS) 降低。CET 是衡量心血管表现和可能的心律失常的指标。CMR 成像用于表征 LV 大小和功能，而晚期钆增强 (LGE) 等标志物能够提供组织表征和纤维化测量。只有在临床诊断为心肌病时才应进行基因检测。

对于可以通过较新的成像技术检测到的亚临床 CMP，仍然存在一些不确定性，并且没有普遍一致，但建议如下。如果 LV-EF 正常时应变异常，则根据当前的 AHA/ESC 指南不满足心肌病的标准。这些患者没有 CMP。具有正常 LVEF 且无任何其他心血管异常的 LVNC，孤立的 LVNC，应命名为 LVET（图1）。亚临床 CMP（异常应变，临床无症状）需要超声心动图进行临床监测，但不建议进行基因检测。

4.2  成像方式的重要性

两种成像方式，超声心动图和 CMR 成像，对于确定形态是必不可少的（图 2）。Jenni 等人的超声心动图标准 。仍然是 LV 表型“非致密化”的金标准，并且使用贼广泛 。

图 2: 一名 14 岁左心室致密化不全女孩左心室致密化不全 (LVNC) 的超声心动图和心血管磁共振 (CMR) 成像。上图和中图分别显示了代表性超声心动图和 CMR 图像的 4、2 和 3 腔视图 (CV)。下图描绘了同一心脏的基底、心室中部和心尖处的 CMR 短轴视图。

一些研究提出了 CMR 标准以提高诊断的敏感性和特异性 。这些研究中的大多数都整合了 Jenni 的标准。彼得森等人。是先进个提出 CMR 标准的人：“在长轴舒张末期图像中，至少连续两个片段中的 NC/C 比率大于 2.3”。进一步的 CMR 研究表明，数值截止可能不足以进行诊断，其他生物标志物或更深入的表型分析是必要的 。然而，CMR 提供了重要的长期预后信息。CMR 可以将心脏事件发生率高的患者与预后良好的患者区分开来 。

LV 扩张、收缩功能障碍和晚期钆增强 (LGE) 是不良结果的独立预测因素 。有趣的是，LV 小梁形成的程度在本研究中没有显着的预后影响 。在另一项研究中，在多变量分析中，LGE 是左室收缩功能受损的少有独立预测因子 。LGE 被确定为没有严重 LV 收缩功能障碍的成人左心室致密化不全患者的额外危险因素 。为了指导患者的管理，开发并验证了风险预测模型 。

心肌细胞外体积 (ECV) 通过 CMR T1 映射反映弥漫性心肌纤维化。周等人。发现与正常对照组相比，LVNC 患者的天然 T1 值升高 。与正常对照组相比，LGE 阴性患者的原生 T1 升高，这表明原生 T1 映射可用于比 LGE 成像更早地检测左心室致密化不全患者的心肌纤维化 。相比之下，大多数儿科左心室致密化不全患者的 ECV 正常，与心脏功能无关 。这可以通过他们的年龄较小来解释，并且这些患者在临床上没有症状 。中壁纤维化 (MWF) 可以通过 LGE CMR 检测并预测成人非缺血性扩张型心肌病的不良结果 。MWF 在儿科扩张型心肌病中很常见，但在儿科研究中无法预测心力衰竭 。LVNC 中的 MWF 数据将引起特别关注，目前尚不可用。

斑点追踪超声心动图 (STE) 可以检测 LV 功能的亚临床变化，并且可以在临床常规中补充左心室致密化不全患者的超声心动图评估。虽然 STE 改变左心室致密化不全表型的 LV 变形不能诊断明确的 CMP，但它有助于临床评估。特别是左心室致密化不全中的圆周参数受损，可以帮助预测左心室致密化不全的心血管结果。

即使左心室射血分数 (LV-EF) 正常 ，发现 LV 小梁与降低的心肌变形指数相关。与对照组相比，通过组织跟踪分析测量的左心室致密化不全和正常 LV 功能心肌变形模式的儿童明显受损 。刚体旋转 (RBR) 的特点是 LV 扭曲受损，心尖和基底部向同一方向旋转，可用作超声心动图和 CMR 中心脏力学的测量。RBR 与儿科扩张型心肌病中的心力衰竭和 MACE 相关。在成年左心室致密化不全患者中，与对照组相比，具有保留 EF 的左心室致密化不全显示 RBR 增加 。在儿童中，LV 扭曲对诊断年轻患者的左心室致密化不全具有良好的预测价值 。总之，研究结果表明 ECV、RBR 和组织跟踪分析可作为疾病严重程度的新标志物，并允许早期检测小儿左心室致密化不全中的 LV 功能障碍。

4.3. 基因检测的适应症

关于基因检测，美国心脏协会、美国心力衰竭协会和美国医学遗传学和基因组学学院提出了遵循共同路线的指南 ：“在患有心肌病的个体中应考虑进行基因检测根据相关心肌病的建议与左心室致密化不全共同发生。当在心血管表型正常的无症状个体中发现左心室致密化不全表型时，不建议进行基因检测（图1) 。成人常见的家族性 HCM 和扩张型心肌病的相同原因也存在于整个儿童时期，并且可能与左心室致密化不全有关。线粒体疾病基因、CMP 的代谢原因和遗传综合征应根据个体的心血管表型和其他心外临床特征在疑似潜在疾病后进行检测”。

5. 预后和结果

由于现有的诊断标准缺乏特异性预后和结果难以确定，LVNC 包括生理条件或调整和病理疾病 。在从三级中心检索的队列中，已反复证明左心室致密化不全与心力衰竭、全身性栓塞和室性心律失常的风险增加有关，这些都是指导治疗的临床症状和事件 。LV 射血分数降低是成人和儿童左心室致密化不全患者中与 MACE 贼密切相关的变量。

5.1 成人和儿童左心室致密化不全结果

儿科左心室致密化不全结果的数据很少，因此通常会考虑对成人患者的研究。与年龄和性别匹配的美国人群的预期生存期相比，LVNC 患者的总生存期降低 。在 Vaidya 等人的这项研究中。然而，LV-EF 正常且孤立的心尖致密化不全的个体的存活率与普通人群相当 。在成人左心室致密化不全的多变量 cox 回归分析中，年龄、LV-EF < 50% 和左心室致密化不全范围与全因死亡率显着相关 。在一项荟萃分析中，Aung 等人。系统检索了 28 项符合条件的研究，招募了 2501 名成年左心室致密化不全患者，大部分研究都涉及 LV-EF 降低的患者，并报告了不良结果 。与扩张型心肌病患者相比，LVNC 患者的结果相似 。LV-EF，而不是小梁的程度，是左心室致密化不全患者不良结局的一个因素 。在另一项大型成人左心室致密化不全研究人群中，MACE 的风险与家族聚集、男性、心血管危险因素、诊断时年龄较大、某些 ECG 异常和 CMR 上的 LGE 等因素有关，并且与许多其他研究一样，降低 LV-EF 。从所有这些研究中，无法对儿科左心室致密化不全得出具体结论。

遗传因素在儿童中比在患有左心室致密化不全的成人中发挥更重要的作用，并且严重形式的左心室致密化不全往往在儿童时期被诊断出来 。LVNC 在三级中心的儿童死亡率很高，导致整个队列中 18% 的死亡或移植发生率 。心功能不全或室性心律失常与死亡率增加有关，在出生后先进年被诊断出的儿童死亡率也显着升高 。左室直径和功能正常的儿童猝死风险较低 。来自儿科心肌病登记处 (PCMR) 的数据表明，与左心室致密化不全相关的特定心肌病表型可预测儿童的预后 。与左心室致密化不全和相关 DCM/HCM 患者相比，孤立左心室致密化不全的儿科患者预后贼好 。20% 的病例可能是家族性的，因此建议在儿童家庭筛查中诊断为左心室致密化不全。

van Waning 等人的系统评价。在一大群经基因证实的 561 名左心室致密化不全患者中发现，与成人相比，儿童的临床结果更差 。该研究包括患有遗传综合征、染色体缺陷和神经肌肉症状的儿童。研究队列的组成可能解释了由严重潜在疾病引起的儿童临床结果较差的原因 。在多变量分析中，非肌节非心律失常心肌病基因、X 连锁基因、心律失常基因、MYBPC3和TTN与 MACE 相关 。患有多系统疾病的儿童的严重后果意味着诊断和治疗程序应以就诊时的年龄为指导。

舒尔茨-伯恩特等人。在他们的主要心肌病研究队列中，检测到的无症状儿童比例高于无症状成人左心室致密化不全患者 。通过多变量分析，LV 收缩功能降低被确定为儿科亚组中 MACE 的主要危险因素。儿童的 LV-EF 降低是主要危险因素，LV-EF 的独立风险高于 BSA 降低或 LVEDD 升高 。

总之，在儿科左心室致密化不全中，BSA 较低和年龄较小被认为是 MACE 的危险因素 。诊断时充血性心力衰竭和 LV 收缩功能降低是儿科左心室致密化不全队列中的独立危险因素 。

5.2. MACE的遗传变异和风险

关于左心室致密化不全中的直接基因型-表型相关性，一些研究产生了相互矛盾的结果。在一项检测到 21 岁以下左心室致密化不全的回顾性研究中，与 LVNC-CMP 相比，在孤立的左心室致密化不全中发现遗传原因的可能性较小（分别为 0% 和 12%）。孤立的左心室致密化不全个体的心肌病基因组结果为阴性。与之前在成人（41% 和 29%）和儿童（38% 和 28%）中的报告相比，儿童左心室致密化不全的这种遗传产量分别较低。这种低基因产量很难在其他几项研究的背景下解释，但可能是由于诊断左心室致密化不全的影像学标准。在这项研究中，影像学标准的左心室致密化不全严重程度与阳性基因检测结果无关 。总之，在没有心肌病家族史的情况下，不建议患有孤立性左心室致密化不全的儿童和年轻人进行心肌病基因组检测 。在没有心功能不全或综合征特征的情况下，在另一项对孤立性左心室致密化不全成年患者进行的研究中未发现致病变异 。一项包括儿科左心室致密化不全患者（45% 的队列年龄小于 18 岁）的研究表明，LVNC 可能是由突变负担驱动的 。遗传变异的数量与致密化程度和左室收缩功能障碍有关。左心室超小梁 (LVHT) 和左心室致密化不全可能是基因型积累的结果，导致表型表达的差异 。它仍然难以捉摸，如果以及何时突变负荷可能达到左心室致密化不全发展的阈值，毕竟心脏功能和临床症状受损。

特定基因的变异，如TAFAZZIN、RBM20、Lamin A/C、TTN截断变异和非肌节基因与左心室致密化不全的较差结果相关。在王等人的研究中。在 38% 的患者（平均年龄 1.8 ± 0.4 岁）中发现了致病变异，并且是 MACE 的独立危险因素，例如死亡、心脏移植或植入式心脏复律除颤器植入 。Sarcomere基因占63%。TAFAZZIN和MYH7致病变异是贼常见的。具有致病性变异的患者预后较差，尤其是具有多种变异的患者 。在 Schultze-Berndt 等人的研究中。（可能的）致病变异的遗传产率在儿童患者中分别为 31%、28% 和在成人患者中为 35%。MYH7、TTN和MYBPC3的突变在该研究中贼为普遍，与成人和儿童人群中的其他近期报告非常相似 。根据个体突变对 MACE 进行风险分层是不可能的，无论是在儿科还是在成人队列中 。范万宁等人。表明在诊断为 <1 岁的儿童中，MYBPC3 具有多个突变，并且在（可能的）遗传性左心室致密化不全中，观察到 MACE 的风险增加 。散发性（非遗传、非家族性）儿童的不良事件风险较低 。总之，有证据表明特定基因变异的预后较差，但这些知识还没有准备好用于临床决策。

5.3. 儿科左心室致密化不全亚型

Van Waning 等人的一项研究系统评价了左心室致密化不全亚型的影响。。成人和儿童病例分为孤立性 LVNC、LVNC 合并 HCM、LVNC 合并扩张型心肌病以及左心室致密化不全合并扩张型心肌病和 HCM。总体而言，LVNC-DCM 表型占 56%，因此是贼常见的亚型。LVNC-DCM 与 LV 收缩功能障碍的高风险和 MACE 的风险增加有关 。LVNC-HCM/DCM 表型主要在儿童中检测到，不是由心肌病基因突变引起的，并导致严重的结果 。在 Schultze-Berndt 等人的研究中。与成人亚组相比，儿科 LVNC-HCM 的患病率更高 。LVNC-HCM 患者在诊断时更年轻，更常受 先天性心脏缺陷 影响，并且发生 MACE 的风险更高 。

用于识别有患心肌病风险的家庭成员的基因筛查很有用，并被命名为“级联筛查”。通过调查左心室致密化不全家庭，van Waning 等人。可以根据左心室致密化不全指数病例的临床特征和基因型预测亲属的表型和结果 。LVNC-DCM 与MYH7尾部突变、左室收缩功能障碍、MACE 风险增加以及亲属中无左心室致密化不全的扩张型心肌病相关。MYH7头部的突变、无症状或轻度疾病以及亲属中孤立的左心室致密化不全与孤立的左心室致密化不全相关。LVNC-HCM 与MYBPC3突变相关，并且与亲属中没有左心室致密化不全的 HCM 相关 。这些有趣的数据表明，家族遗传背景影响与左心室致密化不全相关的心脏表型。

贼近的一项研究在一大群儿科左心室致密化不全中探讨了离子通道基因变异的作用以及与心律失常的相关性。具有离子通道基因变异的左心室致密化不全患者的 LV-EF 和 LVEDD 几乎正常，但心律失常表型的患病率较高 。

先天性心脏缺陷 和左心室致密化不全患者主要就诊于儿科心脏病专家，有两种可能的病因。先天性心脏缺陷 中由压力或容量超负荷引起的病理重塑可能导致 LVNC。或者，遗传改变可能会驱动冠心病患者的 LVNC。在左心室致密化不全家族中，受影响成员的一些亲属可能患有冠心病或 CMP，伴或不伴左心室致密化不全。在与左心室致密化不全相关的 Ebstein 异常中发现了MYH7突变。在伴有或不伴有 先天性心脏缺陷 的左心室致密化不全中，MACE 的可能性与 NC/C 比率或小梁的数量之间没有关联 。范万宁等人。报道了儿童患 先天性心脏缺陷 和 MACE 的风险增加 。

6 左心室致化不全及其基因检测与形态功能分析的作用

左心室致密化不全是一种等待分类的表型，可以在从生理状态到轻度或重度疾病的范围内发现。患有孤立性左心室致密化不全( LVET ) 的成年个体似乎与健康人群具有相同的结果。更好的成像技术的发展，特别是 CMR 成像，更容易分析左心室致密化不全变化，如果与新的成像生物标志物一起使用，可能会导致更好的诊断。心脏病及心内科基因检测学科评议组需要更大规模的基于人群的系统性研究和后续行动，以确定有可能在以后的生活中发生心肌病的个体，特别是在儿科人群中。

J Cardiovasc Dev Dis. 2022 Jul; 9(7): 206.

Published online 2022 Jun 30. doi: 10.3390/jcdd9070206

PMCID: PMC9320003

PMID: 35877568

Left Ventricular Noncompaction in Children: The Role of Genetics, Morphology, and Function for Outcome