【广东会GDH基因检测】自闭症基因检测的位点新增2024

如何增加自闭症基因检测的位点？

根据《神经科疾病的临床表征及其基因位点》，自闭症谱系障碍（ASD）是一种以社交沟通困难和重复行为为特征的神经发育疾病，许多先前的遗传学研究和基因解码过程主要关注从父母-子女三人组中识别的从头突变（DNVs））。已经确定了100多个富集可能有害从头突变（DNVs）的高置信度自闭症（ASD)基因，其中大多数在其他神经发育障碍（NDDs）中也富集从头突变（DNVs）。统计模型表明，自闭症（ASD)中有约1,000个含有从头突变（DNVs）的基因。然而，尽管单个致病从头突变（DNVs）的效应量很大，但所有从头突变（DNVs）合计仅解释了自闭症（ASD)易感性方差的约2%。自闭症（ASD)具有高度遗传性，先前的基因解码估计常见变异可以解释高达一半的遗传度，尽管只确定了五个全基因组显著性位点。在变异不耐受基因中的罕见功能缺失（功能缺失（LoF））变异相比于没有自闭症（ASD)的兄弟姐妹，更多地传递给了先证者。然而，识别这些遗传变异富集的个别风险基因对于基因解码比较容易，但对于以数据库比对为策略的基因检测机构来说仍然很困难。自闭症发病原因基因解码建立了更大的自闭症（ASD)队列，西蒙斯基金会推动自闭症研究知识（S人群归因风险（PAR）K），目前包括超过100,000名自闭症（ASD)患者，以推进关于与自闭症（ASD)相关的遗传、行为和临床特征的研究。

罕见功能缺失（LoF）变异在包括自闭症（ASD)在内的发育障碍中富集，但也可能源于测序和注释伪影，并在大规模测序研究中带来技术挑战。区分高置信度和低置信度功能缺失（LoF）变异的方法已被用于量化基因水平的功能缺失（LoF）不耐受性，并完善功能缺失（LoF） 从头突变（DNVs）在神经发育障碍（NDDs）中的作用。

在此，自闭症发病原因基因解码对42,607名自闭症（ASD)病例中的从头和遗传编码变异进行了综合分析，包括先前发表的自闭症（ASD)队列中的病例和S人群归因风险（PAR）K中的35,130个新病例。在自闭症基因解码的两阶段设计中，首先表征了从头突变（DNVs）和罕见遗传功能缺失（LoF）变异对自闭症（ASD)风险的贡献。先进阶段的结果为第二阶段的404个基因的元分析提供了信息。通过结合从头突变（DNVs）、传递不平衡检验（TDTs）和病例对照比较的证据，自闭症基因解码基因检测确定了60个具有全外显子组显著性的自闭症（ASD)风险基因，包括5个此前未被认为与神经发育障碍（NDDs）相关的新基因。贼后，自闭症基因解码基因检测估计了已知和新识别基因的效应大小，并进行了功效计算，以为基因检测和基因测序结果的解读提供科学依据。

自闭症基因检测新增位点解释

在自闭症发病原因的基因困素中，自闭症基因解码通过从头突变和罕见遗传编码变异识别了五个新的自闭症（ASD)风险基因。自闭症基因解码在新的自闭症（ASD)风险基因中发现了具有中等效应大小的罕见功能缺失（LoF）变异，这些变异与智力障碍的关联不强。这一发现代表了与其他高度外显的自闭症（ASD)基因相比，在智力障碍表型关联上的差异。为了发现相对风险在2-5之间的新风险基因（可比较于自闭症发病原因的基因困素中的低相对风险基因NAV3和ITSN1），在基因范围功能缺失（LoF）突变率的第50百分位（2 × 10^-6）和已知风险基因选择的第50百分位（0.2）条件下，自闭症基因解码的功效分析表明分别需要52,000、73,000、116,000或227,000个自闭症（ASD)病例总数。

自闭症基因解码的结果表明，通过罕见遗传变异识别新的风险基因可能会显著提高遗传诊断产出率。自闭症基因解码发现罕见遗传功能缺失（LoF）变异解释了6%的人群归因风险（PAR），与从头功能缺失（LoF）变异相似。编码从头突变的人群归因风险（PAR）中超过三分之二可以由已知的自闭症（ASD)或NDD基因解释。相比之下，罕见遗传功能缺失（LoF）变异的人群归因风险（PAR）中不到20%可以由已知基因解释，这表明大多数通过罕见遗传变异贡献自闭症（ASD)风险的基因尚未被发现。这些未知的风险基因在一般人群中仍然对功能缺失（LoF）有限制，和/或在发育中的大脑中具有与已知自闭症（ASD)风险基因相似的表达谱。结合从头突变和罕见遗传变异的证据，自闭症基因解码确定了60个与自闭症（ASD)相关的全外显子组显著性基因，包括5个新基因。这5个新基因中的罕见功能缺失（LoF）解释了0.27%的人群归因风险（PAR），约为5个贼常见的高度外显自闭症（ASD)基因（KDM5B、GIGYF1、CHD8、SCN2A和SHANK3）人群归因风险（PAR）的一半。

NAV3与自闭症的关联主要由罕见遗传变异驱动。NAV3罕见功能缺失（LoF）携带者的平均预测IQ为81，略高于S人群归因风险（PAR）K队列平均水平（IQ 79）。NAV3杂合子中智力障碍的患病率与S人群归因风险（PAR）K队列平均水平相似。这与已建立的自闭症（ASD)风险基因（例如CHD8、SHANK3和SCN2A）明显不同，后者几乎都是通过高度外显的从头突变识别的，并在自闭症（ASD)队列中与智力障碍相关。在其他具有罕见遗传变异显著贡献和中等效应大小的基因（如SCAF1、HNRNPUL2、GIGYF1、KDM5B和KMT2C）中也观察到缺乏智力障碍的情况。然而，数据显示，这些新自闭症（ASD)基因变异的许多个体受到各种神经精神疾病的影响，如癫痫、精神分裂症、图雷特综合征和注意力缺陷多动障碍（ADHD）。需要对携带这些罕见遗传变异的更多个体进行详细的表型分析，以了解与每个基因相关的表型。这些策略应包括对同样携带罕见变异但没有自闭症（ASD)的家庭成员进行遗传和表型评估。由于S人群归因风险（PAR）K中所有参与者都同意可以再次联系，这些研究将能够在没有临床筛选偏差的情况下，更完整地描绘这些变异的广泛表型影响。总的来说，这些具有中等效应大小的风险基因可能代表了一类不同的自闭症（ASD)基因，它们更直接地与自闭症（ASD)的核心症状和/或神经精神疾病相关，而不是全脑发育和智力障碍。

自闭症发病原因的基因困素使用的方法充分利用了罕见变异，这种分析方法可推广到许多疾病。特别是，用于减少对照样本中功能缺失（LoF）等位基因噪声的多种方法在评估中等效应新基因的信号时特别有效。自闭症基因解码还利用机器学习方法所提供的基因表达谱来帮助优先考虑分析第二阶段的基因。未来利用额外多组学数据（如基因型-组织表达（GTEx）项目）的研究可能会进一步提高信噪比。

自闭症基因解码的原型分析为五个新识别的风险基因的潜在机制提供了一些线索。ITSN1无疑被映射到A4（囊泡介导的运输），在协调内吞膜运输与肌动蛋白细胞骨架方面发挥作用。NAV3（A6，细胞骨架和有丝分裂）与轴突导向和恶性生长和侵袭相关，被认为调节细胞骨架动态。事实上，A6富集了与中间丝相关的过程，这是细胞运动和极性的已知决定因素。尽管MARK2、SCAF1和HNRNPUL2未被确定为原型（可能表明与已知自闭症风险机制的分歧），但对A4和A5之间这个中间区域的功能富集搜索发现，它们在发育风险中的作用可能与细胞-细胞连接贼相关，特别是与迁移有关。

综上所述，自闭症基因解码的结果表明，继续专注于从头突变进行自闭症（ASD)基因发现可能会产生递减的回报。相比之下，旨在识别罕见和常见遗传变异的基因组风险的研究不仅会产生新的机制洞察，还将有助于解释自闭症（ASD)的高遗传性。S人群归因风险（PAR）K旨在招募整个自闭症谱系的个体，而不依赖于医疗中心的筛选。因此，S人群归因风险（PAR）K可能更适合识别具有较低外显率的传递变异基因，并识别整个自闭症谱系的遗传贡献。S人群归因风险（PAR）K使用的策略——招募和评估大量跨谱系的自闭症个体及其可用的家庭成员，而无需昂贵的深入临床表型分析——是实现有效阐明自闭症（ASD)遗传贡献所需样本量的必要手段。能够重新联系和跟踪所有S人群归因风险（PAR）K参与者也将对深入评估与新发现基因相关的表型以及开发和测试新治疗方法至关重要。