【广东会GDH基因检测】克唑替尼及靶向药物基因检测对肿瘤治疗的影响

克唑替尼靶向药物导读

克唑替尼是受体酪氨酸激酶（RTK）C-Met、ALK和ROS1的ATP竞争性小分子抑制剂。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EML4-ALK重排导致ALK-RTK的结构性激活，具有强大的疗效。该药物已被批准用于该种肿瘤，不超过所有非小细胞肺癌的3-5%。然而，在这一人群中，产生了令人印象深刻的回复率。ROS-1重排也是如此；然而，这些仅发生在大约1%的非小细胞肺癌中。在小系列中，疗效也在患者中报告，其肿瘤含有MET外显子4跳跃突变（约占所有非小细胞肺癌的3%）。毒性包括视力损害、恶心、外周水肿、QT间期延长和肝酶升高。此外，还报告了肾囊肿的发生。通过免疫组织化学检测ALK蛋白可以预测克唑替尼的疗效。如有疑问，必须在肿瘤组织上进行荧光原位杂交（FISH）基因检测ALK重排。FISH也是基因检测ROS1重排的先进方法，而MET突变是通过基因测序方法检测的。克唑替尼作为表皮生长因子受体（EGFR）之外的新分子靶点在ALK和ROS重排以及MET突变肺癌中的高效性强调了通过基因检测进行分子分型在非小细胞肺癌中的重要性。

克唑替尼对非小细胞肺癌的治疗作用

在一项1期试验中，对患有任何实体瘤且没有批准的进一步的治疗方案的患者增加剂量的克唑替尼进行治疗。250 mg bid是贼大耐受剂量。在该实难组中，两名非小细胞肺癌患者的肿瘤症状有所改善。因此，肿瘤靶向药物基因解码研究团队对实验验进行扩展，由患有经过基因检测携带有EML4/ALK重排的非小细胞肺癌患者组成。参与临床实验的患者在连续28天的周期内接受贼大耐受剂量（250 mg bid）。中位无进展生存期为9.7个月（95%可信区间7.7–12.8）。6个月和12个月的估计总生存率（OS）分别为87.9%（95%CI 81.3–92.3）和74.8%（66.4–81.5）；然而，在发表时并未达到中值。39名患者在病情进展后继续服用克唑替尼超过2周，因为患者认为该药物具有持续的临床益处（12名患者自其初始研究者确定的疾病进展之时起至少6个月）。PROFILE 1007比较了克唑替尼与培美曲塞或多西他赛（由研究者决定）在ALK阳性患者中作为二线治疗的药物效果。318名患者被随机分为克唑替尼组和化疗组。主要终点为PFS。OS不可行，因为预先计划将化疗患者交叉纳入单臂克唑替尼试验（PROFILE 1005）。中位数分别为11个周期的克唑替尼和4个周期的化疗。41%的患者接受多西他赛化疗，57%的患者使用培美曲塞。中位PFS为7.7个月，而有利于克唑替尼的为3.0个月（HR 0.49；置信区间[CI]0.37–0.64；p<0.0001）。有趣的是，关于化疗也有不同的PFS：接受培美曲塞的患者中位数为4.3个月，与多西紫杉醇相比为2.6个月（p<0.0001），培美曲塞和克立唑替尼之间的差异仍然显著（p=0.0004，表2）。对克唑替尼、培美曲塞和多西他赛的应答率分别为65.7%、29.3%和6.9%。OS的初步数据显示，克唑替尼（20.3个月）和化疗（22.8个月，p=0.5394）之间没有显著差异，因为化疗组174名患者中有111名患者随后接受了克唑替尼（Shaw等人，2013年），因此也受益于该药物。
 

在对ALK重排肿瘤患者进行的PROFILE 1014试验中，一线克唑替尼与顺式或卡铂加培美曲塞的标准化疗进行了对比试验。343名患者被随机分组。主要终点再次为PFS，克唑替尼组化疗后10.9个月显著长于7.0个月（HR 0.45；p<0.001）。此外，克唑替尼与更好的症状控制和更大的生活质量改善有关。同时，OS数据得到更新，表明克唑替尼组仍未达到中位数（CI 45.8-未达到），而化疗组的中位数为47.5个月（32.2-未达到）。四年生存率分别为56.6%和49.1%。化疗后与克唑替尼的交叉率为84%。
 

有进一步的间接证据表明，克唑替尼延长了ALK重排患者的OS：在对82例接受克唑替宁治疗的ALK患者的回顾性比较中，比较了36例未接受克唑替尼治疗的基因检测ALC重排患者、67例基因检测EGFR激活突变患者和253例野生型EGFR和ALK生存率患者。用克唑替尼治疗二线或三线ALK阳性患者的1年生存率为70%（95%-CI 50-83%）。接受任何其他二线或三线治疗的ALK阳性患者1年生存率为44%（95-CI 23-64%；HR 0.36；95%CI 0.17-0.75；p=0.004）。接受环唑替尼治疗的ALK阳性患者的生存率与接受EGFR-TKI治疗的具有激活EGFR突变的患者相当（1年生存率%[95%CI 58-81]与74%[61-83]）。未使用克唑替尼治疗的ALK阳性患者与“双野生型”患者的生存期相似（中位生存期20个月[95%可信区间13-26]与15个月。

治疗失败的一个常见部位是中枢神经系统，因为脑脊液中的克唑替尼浓度远低于血浆中的浓度（脑脊液与血浆的比值为0.0026），许多患者在相对较长的治疗过程中发生脑转移。环唑替尼是p-糖蛋白转运体（ABCB1）的底物，该转运体是一种跨膜蛋白，会痛将药物输送到细胞外空间。新型ALK抑制剂，如阿来替尼，不是p-糖蛋白转运体的底物，在中枢神经系统中显示出更好的疾病控制。
 

一些导致克唑替尼失效的分子耐药机制已经被肿瘤靶向药物基因解码发现。事实上，关于克唑替尼耐药性的先进份报告是“背对背”发表的，具有上述先进份临床疗效结果。同时，已经发现了许多耐药突变，其中大多数是点突变。作为ALK抑制剂开发的药物，如ceritinib、alectinib、Lorratinib和brigatinib，显示出对几种耐药突变的有效性。

在将克唑替尼与较新的化合物阿来替尼进行直接比较时，可以表明后者在12个月的PFS（68.4%对48.7%，p<0.001）、未成熟OS的趋势（HR 0.76，p=0.24）和稍好的毒性特征（41%对50%的严重不良事件）方面更好。与克唑替尼相比，阿洛替尼组的中枢神经系统进展率显著降低（9.4%对41.4%）。

约1%的非小细胞肺癌患者发生基因检测ROS-1重排。ROS1和ALK是“接吻的表亲”，即在人类基因组内非常相似。与克唑替尼的体外研究表明，该药物能够抑制ROS-1阳性非小细胞肺癌细胞系的生长。因此，在基因检测报告ROS-1重排患者中检测克唑替尼疗效简单明了。在上述剂量递增试验中招募患者作为同样的实验组。可以确定50例存在这种重排的患者。总见效率为72%，其中3例有效缓解，33例部分缓解。反应持续时间为17.6个月，中位PFS为19.2个月。在美国和欧洲，克唑替尼被批准用于治疗基因检测ROS1易位非小细胞肺癌。

环唑替尼作为MET抑制剂的疗效之外的驱动因素是MET外显子14跳跃突变，该突变发生在约3%的非小细胞肺癌患者中。在胃癌和结肠癌以及原发部位未知的胶质瘤和实体癌中采用肿瘤850基因也有发现。在61例转移性非小细胞肺癌患者的小规模回顾性研究中，27例使用MET抑制剂治疗（其中20例使用克唑替尼），34例未使用。使用MET抑制剂治疗的患者的平均OS为24.6个月，而未使用此类药物的患者为8.1个月。这些数据强调，克唑替尼可能是治疗这种基因检测驱动突变患者的有效药物。
 

克唑替尼对其他肿瘤的治疗作用

在胃癌中，ROS-1重排和c-MET扩增也可以通肿瘤靶向药物用药指导基因解码基因检测发现，表明克唑替尼对这些肿瘤患者可能有益。在尤文肉瘤、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、慢性粒单核细胞白血病和neuroblastoma中也发现了可使用克唑替尼的靶点。然而，临床证据仍然很少。