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【广东会GDH基因检测】基因检测膀胱癌的风险

【广东会GDH基因检测】基因检测膀胱癌的风险


影响膀胱癌发生的基因序列与位点

膀胱癌是泌尿系统中贼常见的癌症之一,全球性重大问题。膀胱癌的主要已知风险因素包括吸烟、接触工业相关的芳香胺类化合物,以及使用苯乙酸、氯硝酚和环磷酰胺等药物。这些暴露导致DNA损伤,如果未得到修复,可能导致细胞生长失控甚至癌症。DNA损伤修复和细胞周期检查点有助于维持基因组完整性,应对内源性和外源性诱变物质对DNA的损伤。碱基切除修复(BER)途径是人类细胞中四大主要DNA修复途径之一。BER途径的蛋白质主要修复由内源性氧化和水解引起的DNA碱基损伤。碱基损伤和DNA单链断裂主要通过BER途径修复。

X射线修复交互互补群1(XRCC1)是碱基切除修复途径中的关键DNA修复蛋白质。XRCC1蛋白质没有已知的催化活性,但通过其在DNA连接酶III(位于其COOH端)、DNA聚合酶(位于其NH2端)、人类AP酶、多聚核苷酸激酶和聚(ADP-核糖)聚合酶等酶蛋白物理上的中心支架蛋白作用,以及通过识别和结合单链断裂的功能,协调碱基切除修复。因此,引起氨基酸替换的多态性可能会影响XRCC1与其他酶蛋白的相互作用,从而改变碱基切除修复活性。

人类XRCC1基因位于染色体19q13.2区域,由17个外显子组成,长度约31.9kb,编码633个氨基酸的蛋白质。在dbSNP数据库中列出了超过300个经验证的XRCC1单核苷酸多态性(SNP),其中约35个变异位点位于外显子或启动子区域。贼广泛研究的SNP包括位于外显子10的R399Q(在dbSNP中为rs25487,碱基28152 G到A,Arg到Gln)、外显子6的R194W(在dbSNP中为rs1799782,碱基26304 C到T,Arg到Trp)、以及外显子9的R280H(在dbSNP中为rs25489,碱基27466 G到A,Arg到His)。这些非保守性氨基酸改变可能通过改变XRCC1与其他碱基切除修复蛋白质的蛋白质相互作用,影响DNA修复能力。因此,从生物学角度推测XRCC1多态性与膀胱癌风险之间可能存在潜在关系。一项2001年发表的基因解码显示,携带至少一份密码子194变异等位基因的个体与那些同型子为常见等位基因的个体相比具有保护效应(OR=0.59,95% CI=0.3–1.0) [10]。随后,有许多关于这一争议问题的基因解码结果出现发表,膀胱癌基因解码基因检测需要搞清楚XRCC1多态性与膀胱癌风险是否存在显著关联。小规模的遗传关联研究具有各种设计、不同的方法论和不足的统计功效,可能增加由随机误差导致结论的风险,而将所有符合条件的研究数据进行荟萃分析具有减少随机误差和获取某些潜在遗传关联的正确估计的优势。因此,广东会GDH基因解码基因检测进行了所有可用基因结果的荟萃分析,以阐明XRCC1多态性对膀胱癌风险的影响。

 

膀胱癌基因检测包含这一个检测位点会更全面

过去基因检测XRCC1多态性与膀胱癌风险关系的结果不一致,大多数基因检测机构不超过几百例膀胱癌病例,这样的样本量过小,难以高效评估遗传效应。荟萃分析被认为是一种重要工具,可更正确地定义选定遗传多态性对疾病风险的影响,并识别可能的研究间异质性来源。一项2008年进行的12项研究的荟萃分析显示,XRCC1 R194W多态性可能不是膀胱癌的风险因素,但XRCC1 R399Q多态性在吸烟者中与膀胱癌风险减少相关(隐性遗传模型下的OR=0.65,95% CI=0.49-0.86,同型子对比下的OR=0.66,95% CI=0.49-0.90)。另一项几乎同期进行且方法相似的荟萃分析显示,XRCC1 R399Q、R194W和R280H多态性与膀胱癌的易感性无关。之前的荟萃分析未涵盖中国发表的符合条件的基因解码结果,部分研究仅被收录在中国生物医学文献数据库(CBM),但被一些有影响的荟萃分析选择的数据库收录,这可能导致位置偏倚并可能偏误荟萃分析的效应估计。此外,自2008年以来,大量新的病例-对照研究已经发表。因此,为了贼全面地评估XRCC1多态性与膀胱癌风险之间的关联,我们进行了一项更新的荟萃分析,涵盖了所有可用的研究。广东会GDH基因解码荟萃分析通过对24项个体病例-对照研究进行了临床评审,针对R399Q多态性,15项研究针对R194W多态性,以及7项研究针对R280H多态性。亚组分析主要按种族和吸烟状态进行。异质性分析和敏感性分析也进行了关键的评估,以确保该荟萃分析的流行病学可信度。

我们发现,XRCC1 R399Q多态性在吸烟者中与降低膀胱癌风险相关(AA vs. GG:OR=0.693,95% CI=0.515-0.932,P=0.015;隐性遗传模型AA vs. GA+GG:OR=0.680,95% CI=0.515-0.898,P=0.007)。而R194W和R280H多态性在亚洲人群中与增加膀胱癌风险相关(R194W TT+CT vs. CC:OR=1.327,95% CI=1.086–1.622,P=0.006;R280H AA+GA vs. GG:OR=2.094,95% CI=1.211–3.621,P=0.008)。

由于膀胱作为尿液收集区,易接触致癌物质。众所周知,膀胱癌的致癌过程是环境因素与遗传背景相互作用的结果。除了遗传变异的作用,吸烟行为对膀胱癌的易感性影响显著。有基因检测机构称,吸烟使膀胱癌风险增加四倍。吸烟可能通过化学物质(如烃类、芳胺类、亚硝胺等)及其代谢产物中的反应性氧物质导致体积大的加合物、碱基损伤和DNA链断裂,从而增加风险。DNA修复机制在纠正DNA变化和提供未突变DNA的过程中至关重要。因此,对DNA碱基损伤修复能力的体质变异可能导致与吸烟相关的癌症。本次荟萃分析表明,XRCC1 R399Q多态性在吸烟者中与膀胱癌风险降低相关,这与之前发表的基因解码基因检测分析结果和其他流行病学病例-对照研究一致。

当按种族分层时,R194W多态性在亚洲人群中与增加膀胱癌风险相关,而在白种人和非洲人群中并无相关性,R280H多态性情况类似(R280H AA+GA vs. GG:OR=2.094,95% CI=1.211–3.621,P=0.008,适用于亚洲人群)。这些在不同种族之间的不一致数据可能表明XRCC1 R194W和R280H多态性对膀胱癌风险的影响在不同种族的遗传背景中可能存在差异。然而,由于本荟萃分析中亚洲和非洲人群的相关研究数量有限,观察到的种族差异也可能由于样本量小而未能检测到轻微影响,或者可能导致波动的风险估计。目前,关于XRCC1 R194W和R280H多态性与亚洲人群和非洲人群膀胱癌风险的相关研究有限。因此,需要进行大规模且精心设计的病例-对照研究,以为XRCC1 R194W和R280H多态性与亚洲人群和非洲人群膀胱癌风险之间的可能关联提供贼佳证据。

异质性是解释所有荟萃分析结果时的潜在问题,找到异质性来源是荟萃分析中贼重要的目标之一。在本次荟萃分析中,我们通过使用包括基于卡方的Q统计检验来测试异质性、I²统计量来量化研究间异质性、以及Galbraith图来识别可能的异质性主要来源等三种不同方法,评估了研究间的异质性。同时,还应用荟萃回归分析更好地探讨可能影响结果的异质性来源。总体而言,在R399Q和R280H多态性的所有符合条件研究的合并分析中存在显著的研究间异质性(R399Q和R280H多态性的P Q值均小于0.10,或者I²值大于50.0%),这表明在这些包括的研究中效应的一致性明显不足。为了找出异质性的主要来源,基因解码基因检不则首先按种族、吸烟状态和研究是否符合Hardy-Weinberg平衡进行了多个亚组荟萃分析。亚组分析显示,当按种族分层时,亚洲人群中的异质性仍然显著,而在其他亚组分析中则被消除,这表明异质性可能源于包括的来自亚洲人群的研究中效应的不一致性。对于R399Q多态性,Galbraith图识别出2项研究作为离群值和可能的主要异质性来源,而R280H多态性的Galbraith图则识别出1项研究作为离群值和可能的主要异质性来源。有趣的是,被识别为离群值和可能的主要异质性来源的研究都来自亚洲人群,这进一步表明了在这一荟萃分析中,来自上述人群的研究效应的不一致性可能是主要的异质性来源。研究效应的不一致性可能是由于这些研究在对照组选择、来自不同地理区域的人群、生活方式因素的普遍性或其他未知因素方面的差异所致。在本次荟萃分析的荟萃回归分析进一步提示,种族对于亚洲人群亚组分析中的R399Q和R280H多态性的研究间异质性可能是重要来源,进一步验证了以上假设。

(责任编辑:广东会GDH基因检测)
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