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【广东会GDH基因检测】儿童室管膜肿瘤诊疗规范 (2021 年版)

室管膜肿瘤(Ependymal Tumours)来源于脑室和脊髓 中央管内衬的室管膜细胞,可发生于神经系统的任何部位, 占颅内胶质瘤的 5%~6%,约 69%发生于儿童,占儿童脑肿瘤 的 9%。室管膜肿瘤具有通过

国家卫生健康委办公厅关于印发儿童血液病、恶性肿瘤相关
12个病种诊疗规范(2021年版)的通知


发布时间: 2021-05-13 来源: 医政医管局
 

国卫办医函〔2021249

各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委:

为进一步提高儿童血液病、恶性肿瘤诊疗规范化水平,保障医疗质量与安全,按照《关于进一步扩大儿童血液病恶性肿瘤救治管理病种范围的通知》(国卫办医函2021107号)要求,我委组织国家儿童医学中心北京儿童医院)开展了儿童血液病、恶性肿瘤相关12个病种诊疗规范制修订工作,形成了相关病种诊疗规范(2021年版)。现印发给你们(可在国家卫生健康委网站医政医管栏目下载),请结合临床诊疗实际参照执行。

儿童室管膜肿瘤诊疗规范 (2021 年版)



 一、概述 


室管膜肿瘤(Ependymal Tumours)来源于脑室和脊髓 中央管内衬的室管膜细胞,可发生于神经系统的任何部位, 占颅内胶质瘤的 5%~6%,约 69%发生于儿童,占儿童脑肿瘤 的 9%。室管膜肿瘤具有通过脑脊液在神经系统内(包括脊髓) 播散的潜能,肿瘤的级别越高,转移的发生率也越高,全身 性转移罕见。儿童颅内室管膜肿瘤发病高峰年龄为 4~6 岁, 贼常见于后颅窝,脊髓内亦可见。 
 

二、适用范围 


经肿瘤组织病理学确诊的 0~18 岁室管膜肿瘤初诊患儿。
 

三、诊断 


(一)临床表现

由于室管膜肿瘤生长部位不同,临床表现差别很大,颅 高压在幕上及幕下占位都是贼常见的临床表现,贼常见体征 则为视盘水肿。室管膜肿瘤根据其发病部位临床表现如下:

1.幕下(后颅窝)室管膜肿瘤:儿童 65%~75%的室管膜 肿瘤发生于后颅窝,肿瘤侵犯第四脑室引起梗阻性脑积水。 幕下室管膜肿瘤较其他肿瘤更易延伸至颈部蛛网膜下腔,患 儿更易表现出颈部僵硬、颈痛、斜颈和斜头;肿瘤侵犯脑干时,可出现呃逆、注视麻痹、面部感觉障碍、听力减退等颅 神经损害症状;侵犯小脑可表现走路不稳、眼球震颤、共济 失调和肌力减退。

2.幕上室管膜肿瘤:幕上室管膜肿瘤可导致头痛、癫痫 或与发病部位相关的局灶性神经功能缺损。 3.脊髓室管膜肿瘤:脊髓室管膜肿瘤通常是黏液乳头状 瘤,常表现为背部疼痛、下肢无力、肠道和膀胱功能障碍。

(二)脑脊液检查

肿瘤细胞学检查阳性脑脊液可伴随着非特异性的蛋白升 高及细胞数增多。但是脑脊液检查阴性并不意味着不存在肿 瘤播散。可以采取术中切除肿瘤前,穿刺抽取脑脊液进行肿 瘤细胞学检查。若在术后行腰穿检查,应该在术后 2 周后, 以避免由于手术操作后造成的假阳性结果。

(三)影像学检查

1.头部 CT 检查:评价后颅窝肿瘤作用有限。肿瘤实质 呈稍高密度或等密度。出血和钙化多见,瘤周水肿明显,强 化时多呈显著不均质强化。

2.MR 检查:常用的检查方法,行全脑全脊髓平扫和增强 扫描有助于发现可能的转移性病灶。通常表现为第四脑室底 部的占位病变,常伴梗阻性脑积水。影像学上可能与髓母细 胞瘤难以鉴别。鉴别要点:室管膜瘤 MR 常见第四脑室占位, 粘连紧密,强化不均匀,形态不规则,常向上堵塞导水管下 口,向下延伸至延颈交界,且向周围侵袭性生长。髓内室管膜瘤上下边界常有“鼠尾征”表现。

(四)病理分型

室管膜肿瘤典型的组织学表现为单一形态的圆形或椭 圆形、布满染色质的核,室管膜形成的真性菊形团和血管周 的假性菊形团。2016 年 WHO 将室管膜肿瘤病理分为以下类型 (表 1)。

1.黏液乳头状室管膜瘤(WHO Ⅰ级):几乎只发生于脊 髓的圆锥髓、马尾和尾丝,肿瘤细胞以乳头状排列于带血管 蒂的黏液样基质核周围。

2.室管膜下瘤(WHO Ⅰ级):肿瘤恶性程度低,生长相 对缓慢,多累及室壁,它由嵌在纤维基质中的胶质肿瘤细胞 簇组成,该亚型约占室管膜瘤 5%。

3.室管膜瘤(WHO Ⅱ级):起源于脑室壁或椎管,包括 乳头状室管膜瘤、透明细胞型室管膜瘤、伸长细胞型室管膜 瘤。

4.室管膜瘤(RELA 融合基因阳性)(WHO Ⅱ或Ⅲ级): 该型包括 C11-RELA 融合基因阳性或 f95-RELA 融合基因阳性 两类。

5.间变性室管膜瘤(WHO Ⅲ级):是一种发生在室管膜 区分化的恶性胶质瘤,与 II 级室管膜瘤相比,细胞增多, 有丝分裂活性增强,常伴有瘤体内血管增生和坏死。

(五)分子分型

目前基于二代测序,结合解剖部位和肿瘤 DNA 甲基化谱系特征,对室管膜肿瘤进行分子分型。目前室管膜肿瘤包括 9 种分子亚型,其中 6 种分子亚型在儿童中较为常见。除外 室管膜下室管膜瘤,结合肿瘤发生部位将幕上室管膜肿瘤分 为 RELA 融合基因及 YAP1 融合基因两种分子亚组;后颅窝室 管膜肿瘤分为 A、B 两组;脊髓室管膜肿瘤为含 NF2 基因突 变的室管膜肿瘤和黏液性乳头型室管膜瘤 2 个亚型,其中幕 上 RELA 融合基因阳性室管膜瘤及幕下室管膜瘤 A 型预后贼 差。

1.幕下室管膜肿瘤:发生率 50%~60%。

(1)幕下室管膜瘤 A 型(无 H3 K27 三甲基化,PF-EPN-A): 是贼常见类型,发病年龄低,中位年龄 3 岁,1q 获得发生率 高(约 25%),与不良预后相关基因如 tenascin C、EGFR 表 达率高,预后差。肿瘤有效切除且行术后放疗的 1q 获得患 儿 5 年 EFS 仅为 35.7%,而 1q 正常患儿为 81.5%。

(2)幕下室管膜瘤 B 型(保留 H3K27 三甲基化, PF-EPN-B):占幕下室管膜瘤的 15%~20%,发病年龄偏大, 中位年龄 30 岁,常伴有染色体异常,5 年 EFS 为 73%,OS 为 90%。1q 获得不是该组患儿的预后预测因子,而 13q 丢失患 儿预后差。

(3)幕下室管膜下室管膜瘤(PF-SE)。

2.幕上室管膜肿瘤:发生率 20%~30%。

(1)幕上室管膜瘤伴 RELA 融合基因(C11orf95-RELA 融合基因阳性,ST-EPN-RELA):占幕上室管膜瘤的 70%,中位年龄 8 岁,1q 获得发生率约 25%,对预后影响存在争议。 本组患儿预后差,但是行肿瘤有效切除联合术后放疗的患儿 5 年 OS 可达 80%;

(2)幕上室管膜瘤伴 YAP1 融合基因(ST-EPN-YAP1): 中位年龄 1.4 岁,该组患儿预后好,5 年 OS 接近 100%。

(3)幕上室管膜下室管膜瘤(ST-SE)。 3.脊髓室管膜瘤:发生率约 20%,包括含 NF2 基因突变 的室管膜肿瘤(SP-EPN)、黏液性乳头型室管膜瘤(SP-MPE)、 室管膜下室管膜瘤(SP-SE)3 个分子亚型。

(六)诊断标准

术前影像学结合术后病理诊断可以确诊室管膜肿瘤。

(七)鉴别诊断

1.后颅窝室管膜肿瘤:需要与髓母细胞瘤、星形细胞瘤 鉴别。

2.侧脑室室管膜肿瘤:需要与脉络丛乳头状肿瘤、室管 膜下巨细胞型星形细胞瘤鉴别。

3.幕上脑实质内室管膜肿瘤:需要与低级别星形细胞瘤、 胶质母细胞瘤鉴别。 
 

 四、治疗 


本规范重点参考美国 COG、欧洲神经肿瘤学会(EANO) 诊疗指南、诊疗方案,提供的以下治疗策略各医院根据各自 情况选择应用。治疗总体策略建议如下(表 2)。

(一)手术治疗  

1.肿瘤切除:手术治疗的目的是在不引起神经功能缺损 的情况下,贼大限度地切除肿瘤(因为手术切除程度是一项 重要的预后因子)。手术入路多采用后正中入路或者旁正中 入路。术后 2 周进行腰椎穿刺寻找“脱落转移灶”。取 10 mL 脑脊液进行细胞学检查,如果存在恶性细胞,可以对其进行 定量计数(可以用于随后治疗)。如果腰椎穿刺结果阳性, 可以确定“脱落转移灶”。如果腰椎穿刺结果阴性,则对于 临床意义不大(敏感性不高)。脑室外引流获得的脑脊液标 本敏感性低于腰椎穿刺获得的脑脊液。

2.脑室腹腔分流手术:不建议术前行脑室腹腔分流手术。 如果患儿术后或者在放化疗过程中出现了脑室扩大,颅高压 表现,且不能缓解,可行脑室腹腔分流术,重建脑脊液循环 平衡。

(二)放射治疗

室管膜瘤的放射敏感性仅次于髓母细胞瘤,列第二位。 手术切除肿瘤后辅以放疗(术后放疗可以改善生存率:50% 接受放疗的患者的生存期较未接受放疗的患者长 2 年,未接 受放疗的患者 5 年生存率为 20%~40%,接受放疗的患者该数 据上升至 40%~80%)。年龄>3 岁患者的放疗见下文。

1.颅脑放疗

(1)传统治疗:瘤床 45~48 Gy(反复者另加 15~20 Gy)

(2)贼近推荐治疗方案:三维适形放疗,剂量略高(瘤 床及周边 1 cm 59.4 Gy)。

(3)调强放疗可以获得相似的局部控制,但可能会对 正常组织影响较小。

2.脊髓放疗

大多数只在具有“脱落转移灶”或脑脊液细胞学检查阳 性的情况下使用(然而,对于是否进行预防性脊髓放疗尚有 争议)。

(1)低剂量全脊髓放疗(一个疗程平均剂量 30 Gy)。

(2)增加“脱落转移灶”部位的放射剂量。

3.由于存在副作用,故 3 岁以下婴幼儿不推荐放疗。当 治疗失败时采用放疗,约 30%的年龄<3 岁的婴幼儿可以避 免放疗并获得类似的生存率。这种选择性放疗的概念可能也 适用于年长一些的儿童。

(三)化学治疗

可作为手术和放疗的辅助手段,对于术后有明确残留灶 而未再次手术,或者是肿瘤播散的患儿,应进行化疗。婴幼 儿患儿化疗目的是推迟放疗或在放疗前患儿处于无肿瘤残 留状态。

对于年龄<18 个月,WHO Ⅱ或Ⅲ级患儿,可选择 Baby UK 方案化疗(长春新碱+卡铂+甲氨蝶呤+环磷酰胺+顺铂)。

对于年龄>18 个月,WHO Ⅱ或Ⅲ级,术后有残留,可给 予 VEC(长春新碱+依托泊苷+环磷酰胺)±DDP(顺铂)方案 化疗。

对于术后残留较多的患儿(残留病灶>5 mm),可于二次手术前行 Cycle A 方案(长春新碱+卡铂+环磷酰胺)及 Cycle B 方案(长春新碱+卡铂+依托泊苷)化疗,之后行二 次手术切除残留病灶。 
 

五、并发症及辅助治疗 


(一)放疗并发症

内分泌功能障碍、神经认知功能以及感觉功能障碍常见 于全脑全脊髓放疗后。其严重程度与患儿放疗时年龄和放疗 的剂量相关。迟发性中风、血管狭窄闭塞性疾病、血管畸形、 中风样偏头痛等脑血管疾病亦见于颅脑放疗后。另外放疗会 增加再次出现恶性肿瘤可能性。

(二)化疗毒副反应

Baby UK 方案常见 3、4 级血液毒性、胃肠道反应和神经 毒性,3、4 级听力受损及肾毒性少见。VEC±DDP 方案常见 3、 4 级血液毒性、神经毒性和听力受损。

长春新碱被公认具有多种神经毒性,长期使用可造成自 主神经功能障碍、颅神经受累、远端感觉异常以及腱反射消 失等。化疗后可出现 3、4 级血液学毒性。贫血严重需要输 注红细胞,血小板计数<20×109 /L 时可输注血小板,伴有 明显出血症状或感染表现时输注指征可适当放宽。化疗后出 现粒细胞缺乏者可以化疗后 24 h 开始给予粒细胞集落刺激 因子注射,粒细胞缺乏合并感染时,在取送各种培养后,须 立即给予初始经验性治疗,待病原体明确后,再进行针对性 治疗。顺铂有神经毒性和耳毒性,用药前及用药过程中应常规检测听力。铂类药物会引起肾脏损害,用前需要计算肾小 球滤过率 GFR,若明显降低,铂类药物需适当减量。环磷酰 胺可引起出血性膀胱炎,应用时需要常规应用美司钠预防出 血性膀胱炎,并给予充分水化碱化液静点。

(三)卡氏肺囊虫感染

建议长期服用复方磺胺甲噁唑 25 mg/(m2 ·d),服 3 天 停 4 天,预防卡氏肺囊虫感染,直至化疗结束后 3 个月。 
 

六、随访 


术后随访包括头部及脊髓增强核磁、体格检查。

1.术后第 1 年,每 3 个月复查 1 次;

2.术后 2~3 年,每 6 个月复查 1 次;

3.术后 4~5 年,每 1 年复查 1 次。
 

 七、转诊条件 


(一)适用对象

1.存在可疑室管膜肿瘤症状的初诊患儿;

2.病理确诊的室管膜肿瘤。

(二)转诊标准

1.Ⅰ级转诊:症状及影像学怀疑室管膜肿瘤,如具有以 下条件之一,则建议由县级医院转至上级医院。

(1)医院不具备进行、MRI、CT 等影像检查条件者;

(2)初步检查高度怀疑此类诊断,但医院不具备进行 肿物手术活检、切除条件者;

(3)医院不具备病理诊断条件者; 

(4)医院无儿童肿瘤治疗经验者。

2.Ⅱ级转诊:符合以下条件之一者建议转诊至具有儿童 肿瘤专科的省或有条件的地市级医院。

(1)经就诊医院完成影像检查、活检等进一步检查仍 无法明确诊断者(如当地多家医院病理会诊不一致或当地病 理科无法确定诊断);

(2)当地医院无法完成肿瘤切除复杂手术者;

(3)出现肿瘤或治疗相关严重并发症,而当地医院无 相关治疗经验者;

3.如具有以下条件之一,则建议由省、市级医院转诊至 具有儿童肿瘤诊疗条件的当地医院。

(1)已在省市级医院明确诊断、分期、分组,及制定 出治疗方案患者,但是,因无儿童患者化疗或手术或放疗条 件,不能实施后续治疗,可转诊至具有儿童肿瘤诊疗条件的 当地医院继续完成后续治疗、评估、随访。

(2)已在省市级医院完成复杂肿瘤切除手术、放疗、 严重并发症得到控制,可转诊至具有儿童肿瘤诊疗条件的当 地医院继续完成后续治疗、评估、随访。

(三)不纳入转诊标准

1.已明确诊断,且符合转诊标准,但已参加室管膜瘤相 关临床研究者;

2.患儿符合转诊标准,但已因肿瘤进展、反复、肿瘤和 /或治疗相关并发症等原因出现生命体征不稳定,长途转运存在生命危险者;

3.就诊的医院不具备影像检查、病理诊断、手术、化疗 等技术条件,但同级其它医院可进行者;

4.经转诊的双方医院评估,无法接受转诊患儿进一步诊 疗者。
 

 

附:表 1.中枢神经系统室管膜肿瘤 WHO 病理学分类 (2016 年版)

表 2.中枢神经系统室管膜肿瘤治疗策略


表1 中枢神经系统室管膜肿瘤WHO病理学分类(2016年版) 

室管膜肿瘤(ependymal tumours)  WHO分级
室管膜下瘤(subependymoma) I
黏液乳头状室管膜瘤(myxopapillary ependymoma) I
室管膜瘤(ependymoma)
乳头状室管膜瘤(papillary ependymoma)  
透明细胞型室管膜瘤(clear cell ependymoma)  
伸长细胞型室管膜瘤(tanycytic ependymoma)  
室管膜瘤(RELA融合-阳性)(ependymoma, RELA fusion-positive) Ⅱ或Ⅲ
间变性室管膜瘤(anaplastic ependymoma)



表2 中枢神经系统室管膜肿瘤治疗策略 

室管膜瘤类型 治疗策略
1.新诊断黏液乳头型室管膜瘤、室管膜下瘤(WHO Ⅰ级) 手术±术后辅助放疗
2.新诊断室管膜瘤(WHO Ⅱ级)、RELA融合基因阳性室管
间变性室管膜瘤(WHO Ⅲ级)
手术
辅助治疗
(1)术后无残留,无播散 放疗
(2)术后残留,无播散 二次手术
  放疗
  放疗前化疗
(3)中枢神经系统播散转移  放疗
  化疗 
(4)<1岁儿童 化疗(化疗目的:延期放疗)
  延期放疗
 3.反复患儿 手术 
  放疗和/或化疗
  根据瘤灶测序结果匹配靶向药物,尝试靶向治疗

(责任编辑:广东会GDH基因)
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