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【广东会GDH基因检测】 儿童中枢神经系统生殖细胞肿瘤诊疗规范 (2021 年版)

中枢神经系统生殖细胞肿瘤(germ cell tumors,GCTs) 起源于原始生殖细胞,包括生殖细胞瘤、胚胎癌、内胚窦癌、 绒毛膜上皮癌、畸胎瘤(成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤)、混 合性生殖细胞瘤,且除

国家卫生健康委办公厅关于印发儿童血液病、恶性肿瘤相关
12个病种诊疗规范(2021年版)的通知


发布时间: 2021-05-13 来源: 医政医管局
 

国卫办医函〔2021249

各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委:

为进一步提高儿童血液病、恶性肿瘤诊疗规范化水平,保障医疗质量与安全,按照《关于进一步扩大儿童血液病恶性肿瘤救治管理病种范围的通知》(国卫办医函2021107号)要求,我委组织国家儿童医学中心北京儿童医院)开展了儿童血液病、恶性肿瘤相关12个病种诊疗规范制修订工作,形成了相关病种诊疗规范(2021年版)。现印发给你们(可在国家卫生健康委网站医政医管栏目下载),请结合临床诊疗实际参照执行。

 儿童中枢神经系统生殖细胞肿瘤诊疗规范 (2021 年版)



一、概述 


中枢神经系统生殖细胞肿瘤(germ cell tumors,GCTs) 起源于原始生殖细胞,包括生殖细胞瘤、胚胎癌、内胚窦癌、 绒毛膜上皮癌、畸胎瘤(成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤)、混 合性生殖细胞瘤,且除外睾丸、纵隔及妇科生殖系统原发生 殖细胞肿瘤脑转移。中枢神经系统 GCTs 多见于 15 岁以下的 儿童,诊断时的中位年龄为 10~14 岁。男性发生率略高于 女性,男女比例为 2:1 到 3:1 之间,其中松果体区域 GCTs 男性优势更加显著。在北美和欧洲,中枢神经系统 GCTs 占 儿童中枢神经系统(CNS)肿瘤的 0.5%~3%,在亚洲地区占儿 童中枢神经系统肿瘤的 11%。 
 

二、适用范围 


经肿瘤组织病理学确诊的或经影像及肿瘤标记物临床 诊断的 0~18 岁中枢神经系统生殖细胞肿瘤初诊患儿。 
 

三、诊断 


(一)临床表现

原发中枢神经系统 GCTs 通常发生在脑中轴线附近,贼 常见松果体区(45%)、鞍上区(20%~30%),为单发或多发病灶。其他部位发生率较低,可见于基底神经节、脑室、丘脑、大脑半球和小脑。5%~25%患者同时出现鞍上区和松 果体区肿瘤,多见于生殖细胞瘤患者。

1.松果体区肿瘤:松果体区 GCTs 可压迫中脑导水管导致 阻塞性脑积水,较早出现颅内压增高症状,表现头痛、呕吐、 乳头水肿、嗜睡等。其他症状还包括共济失调、记忆力障碍、 行为改变,瘤体较大患儿可出现耳鸣、复视、听力障碍、眼 球水平震颤等体征。帕里诺氏综合征(Parinaud syndrome) 是松果体区肿瘤的经典神经系统综合征,高达 50%松果体区 GCTs 出现,表现为垂直凝视障碍、会聚性眼球震颤、瞳孔光 近反射分离。松果体区 GCTs 很少表现内分泌疾病症状,但 性早熟已有报道,原因不十分清楚。

2.鞍区肿瘤:可能会经历数月至数年病史。通常表现为 下丘脑/垂体功能障碍,包括尿崩症、青春期发育迟缓或性 早熟、生长发育落后等;还可引起眼科异常,如交叉或视神 经受压导致视力下降或视野缺损(典型的双侧偏盲)。尿崩症 发生在 70%~90%患者,是贼常见前驱症状。颅压增高症状不 明显或滞后。

3.基底节区肿瘤:患者多表现为进行性偏侧肢体无力, 可从上肢或下肢开始。肿瘤进展相对缓慢,晚期才出现头痛、 呕吐等颅压升高症状。

4.双灶性颅内 GCTs:5%~25%患者同时出现鞍上区和松 果体区两个部位病灶,两者之间没有连续性。患者可表现为 松果体区占位性症状,如脑积水,但更多病例首先出现鞍上区病变症状,即下丘脑/垂体功能障碍或由于视觉通路受压 而出现视觉症状。双灶性颅内 GCTs 多见于生殖细胞瘤,多 认为是独立的同步原发肿瘤。

(二)实验室检查

1.病理检查

在世界卫生组织的分类系统中,中枢神经系统 GCTs 分为 生殖细胞瘤(germinomas)和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤 (non-germinomatous germ cell tumors,NGGCTs)。NGGCTs 包括胚胎癌、内胚窦瘤(也称为卵黄囊瘤)、绒毛膜上皮癌、 畸胎瘤(包括成熟畸胎瘤、未成熟畸胎瘤和畸胎瘤恶性变)、 混合性生殖细胞肿瘤。

组织学上,纯生殖细胞瘤是由具有丰富细胞质的巨大的 多边形未分化细胞组成,排列成巢状,由结缔组织条带分隔。 NGGCTs 的组织学表现因细胞类型不同而不同,与起源于性腺 的生殖细胞肿瘤相似。混合性生殖细胞肿瘤是由两种或两种 以上的不同生殖细胞肿瘤成份构成。

2.影像学检查:CT 扫描在发现鞍区和松果体 GCTs 方面 非常敏感,但磁共振成像(MRI)是诊断和分期的先进检查。 中枢神经系统 GCTs 在 MRI 上表现 T1 序列呈等或低信号,T2 序列呈高信号。注入对比剂后表现为均匀增强,如果有囊肿 则表现为不均匀增强。由于 10%~15%的患者会有肿瘤沿软脑 膜扩散的情况,因此脊髓 MRI 检查对于中枢神经系统 GCTs 的分期是必不可少的。

3.肿瘤标记物:甲胎蛋白(AFP)和β-人绒毛膜促性腺 激素(β-hCG)是颅内 GCTs 的肿瘤标志物。生殖细胞瘤和 畸胎瘤患者通常表现为肿瘤标志物阴性,部分生殖细胞瘤患 者有合体滋养细胞存在,β-hCG 可轻度升高(<50 mIU/mL)。 β-hCG 极度增高应考虑绒癌或含有绒癌成分,AFP 极度增高 应考虑卵黄囊瘤成分的存在。脑脊液中 AFP 和β-hCG 的测定 比血清检测更敏感,在没有临床禁忌症的情况下,血清和脑 脊液中肿瘤标记物均应送检。中枢神经系统 GCTs 肿瘤标记 物水平(表 1)。

(三)诊断标准

中枢神经系统 GCTs 的诊断依赖于特异性症状、体征、 影像学、病理(如果可以得到)、血清或脑脊液的肿瘤标记 物测定。

1.病理诊断:肿瘤组织活检或手术切除标本组织学确诊。

2.临床诊断(肿瘤组织手术切除或者活检风险大的情况 下可采用):具有典型临床表现、松果体区或鞍上区原发性 肿瘤影像学特点,血清和(或)脑脊液 AFP 正常,β-hCG 3~ 50 mIU/mL,可临床诊断为生殖细胞瘤。具有典型临床表现、 肿瘤影像学特点,血清和(或)脑脊液 AFP>正常值和(或) 血清和脑脊液β-hCG>50 mIU/mL,则临床考虑为非生殖细 胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCTs)。 
 

四、治疗 


本规范重点参考 COG、SIOP 方案和 CCCG 方案,提供的治疗方案各医院根据各自情况选择应用。特殊治疗措施的选 择、化疗方案及适应症可参考《儿童原发中枢神经系统生殖 细胞肿瘤多学科诊疗专家共识》的相关细则(中国小儿血液 与肿瘤杂志,2018 年第 23 卷第 6 期)。

(一)手术治疗

1.活检:对于疑似中枢神经系统 GCTs(除外成熟畸胎瘤) 的患者,应充分考虑活检以进行组织学诊断,除非手术的效 果弊大于利。此外,松果体区病变引起的梗阻性脑积水或鞍 区病变引起的急性视力恶化,需要立即进行神经外科干预。 然而,外科活检通常只能得到很小的样本,这可能导致组织 学诊断不正确。

2.切除:有效切除主要针对组织学和肿瘤标记物可确诊 病变为成熟畸胎瘤。因为有效切除可以将其治好,不需要进 一步干预。NGGCTs 肿瘤全切除的好处尚未确定,目前所报道 的文献并没有证实在诊断性手术治疗时切除肉眼/显微镜下 肿瘤可以改善儿童颅内 NGGCTs 的贼终结果。对于纯生殖细 胞瘤,由于其对于放射治疗非常敏感,且手术或多或少会存 在并发症的风险,所以不建议对其进行有效切除。手术切除 作为化疗和(或)放射治疗瘤体缩小后的“二次观察”手术可 能更安全。随着中枢神经系统 GCTs 化疗和放疗的不断发展, 神经外科在治疗这些肿瘤中所占的比重正在逐渐减少。

(二)放射治疗

1.放疗前准备

(1)影像学:头颅及脊髓 MR 平扫+增强;胸 CT、腹部 及睾丸 B 超排除颅外疾患(睾丸,纵隔和妇科生殖细胞肿瘤) 颅内转移。

(2)肿瘤标志物:包括血/脑脊液 AFP、β-hCG。
(3)常规化验:血常规及生化,电解质尤其重要:鞍 区 GCTs 往往有电解质紊乱,早期以低钠多见,晚期以高钠 为主。内分泌:病程较长的鞍区 GCTs 患者甲状腺功能常低 下,补充相应足量的激素可快速改善症。

(4)认知功能检查:是评价治疗效果的必备项目。

2.放疗具体实施

放疗实现至少要经过以下四个环节:体模阶段、计划设 计、计划确认、计划执行。四个环节有机配合是放疗取得成 功的关键。其中肿瘤正确定位、勾画,重要器官保护以及优 化设计的照射方案是治疗的三要素。

( 1 )靶区: GCTs 常用靶区有局部照射( Focal Radiotherapy )、全脑室照射( Whole-Ventricle Irradiation,WVI )、全脑照射( Whole-Brain Irradiation,WBI )和全脑全脊髓照射( Craniosespinal Irradiation,CSI)。局部照射反复风险贼高。CSI 近远期毒 副反应明显,WVI/WBI 加局部推量是目前主要的治疗选择。 对于鞍区或松果体区单/双发病灶,先进 WVI 加局部推量; 对于单侧或双侧底节 GCTs,优选 WBI 加局部推量;发生肿瘤 播散或脊髓种植者应选 CSI;对于其他少见部位 GCTs,原则上照射野应涵盖潜在转移部位。

(2)剂量:生殖细胞瘤:局部总剂量 DT 30~36 Gy, WVI/WBI/CSI 预防照射剂量 DT 20~24 Gy。NGGCTs:局部总 剂量 DT 45~60 Gy,鞍区 DT≤54 Gy,CSI DT 30~36 Gy。

3.放疗注意事项

(1)患儿年龄越小,放疗导致的后遗反应越严重。特 别需要注意的是,鞍区的照射剂量是影响生存质量的贼重要 因素。采用质子治疗可减轻远期反应。

(2)放疗过程中,肿瘤体积、脑室大小可能变化很快, 应及时复查影像并调整照射靶区。

(3)在保护正常组织的同时防止漏照。

(4)现有技术和经验不能正确预测 GCTs 播散,单发或 鞍区/松果体区双灶 GCTs 推荐 WVI/WBI 加局部照射推量。对 幼小女童选择 CSI 应十分慎重。

(三)系统化疗

中枢神经系统 GCTs 和身体其他部位的生殖细胞肿瘤一 样,对化疗很敏感,目前多与放疗联合应用来减少放疗的剂量和照射范围,以减少放疗对儿童的远期影响。常用的化疗 药物包括环磷酰胺、异环磷酰胺、依托泊苷、顺铂、卡铂以 及博来霉素,对中枢神经系统 GCTs 均有高度活性。由于环 磷酰胺、异环磷酰胺和顺铂等药物应用同时需接受高剂量水化,而原发鞍上区 GCTs 患者多存在尿崩症和水电解质紊乱, 因此往往面临管理上的更大挑战。在 COG 和 SIOP 的研究中,局限性双灶性颅内生殖细胞瘤的治疗方法与局部、非转移性 颅内生殖细胞瘤患者相同。 
 

五、并发症及辅助治疗 


(一)内分泌疾病

相当比例的中枢神经系统 GCTs 患者存在内分泌疾病, 如垂体功能减退、尿崩症、性激素分泌紊乱等,尽管肿瘤得 到了控制,但内分泌疾病是有效性的,患者需要接受持续的 激素替代治疗。

(二)放疗并发症

放疗是中枢神经系统 GCTs 综合治疗的重要组成部分, 但放疗对于儿童患者近远期影响值得关注,尤其在年龄较小 的儿童。长期生存的患者可有智力下降、生长发育迟缓、内 分泌功能紊乱、视野障碍、眼外运动障碍、不孕不育、学习 障碍和中风等后遗症。接受全脑放疗患者的全量表智商测量 低于全脑室放疗组。

(三)化疗毒副作用

化疗药物可能会引起肝肾功能、心脏毒性。如顺铂有神 经毒性和耳毒性,用药前及用药过程中应常规检测听力。铂 类药物会引起肾脏损害,用前需要计算肾小球滤过率 GFR, 若明显降低,铂类药物需适当减量。异环磷、环磷酰胺均可 引起出血性膀胱炎,应用时需要常规应用美司钠预防出血性 膀胱炎,并给与充分水化碱化液静点,以预防破碎红细胞堵 塞肾小管而造成肾脏不可逆的损害。化疗后可引起骨髓抑制,表现为粒细胞减低、贫血、血小板减少,严重粒细胞缺乏时 可能出现严重感染。化疗后出现粒细胞缺乏者可以化疗后 24 小时开始给予粒细胞集落刺激因子注射。粒细胞缺乏合并感 染,在取送各种培养后,须立即给予初始经验性治疗,待病 原体明确后,再进行针对性治疗。诊断贫血及血小板减少, 严重时可对症输注红细胞、血小板。(化疗药物毒副反应详 见附表 2)

(四)预防卡氏肺囊虫感染

建议长期服用复方磺胺甲噁唑预防卡氏肺囊虫感染,直 至化疗结束后 3 个月。 
 

六、随访 


一般建议在停治疗后第 1 年、第 2 年,每 3 个月复查一 次;第 3 年、第 4 年,每 6 个月复查一次;之后每年复查一 次。检查内容主要包括头部及脊髓 MR、肿瘤标记物、内分泌 激素水平监测、放疗后遗症监测。 
 

七、转诊条件 


(一)适用对象

1.存在可疑中枢生殖细胞肿瘤症状的初诊患儿;

2.病理或临床诊断的中枢生殖细胞肿瘤的初诊患儿。

(二)转诊标准

1.Ⅰ级转诊:症状及影像学怀疑中枢生殖细胞肿瘤,如 具有以下条件之一,则建议由县级医院转至上级医院。

(1)医院不具备进行、MRI、CT 等影像检查条件者;

(2)初步检查高度怀疑此类诊断,但医院不具备进行 肿物手术活检、切除条件者;

(3)医院不具备病理诊断条件者;

(4)医院无儿童肿瘤治疗经验者。

2.Ⅱ级转诊:符合以下条件之一者建议转诊至具有儿童 肿瘤专科的省或有条件的地市级医院。

(1)经就诊医院完成影像检查、活检等进一步检查仍 无法明确诊断者(如当地多家医院病理会诊不一致或当地病 理科无法确定诊断);

(2)当地医院无法完成肿瘤切除复杂手术者;

(3)出现肿瘤或治疗相关严重并发症,而当地医院无 相关治疗经验者。

3.如具有以下条件之一,则建议由省、市级医院转诊至 具有儿童肿瘤诊疗条件的当地医院。

(1)已在省市级医院明确诊断、分期、分组,及制定 出治疗方案患者,但是,因无儿童患者化疗或手术或放疗条 件,不能实施后续治疗,可转诊至具有儿童肿瘤诊疗条件的 当地医院继续完成后续治疗、评估、随访;

(2)已在省市级医院完成复杂肿瘤切除手术、放疗、 严重并发症得到控制,可转诊至具有儿童肿瘤诊疗条件的当 地医院继续完成后续治疗、评估、随访。

(三)不纳入转诊标准

1.已明确诊断,且符合转诊标准,但已参加中枢生殖细胞肿瘤相关临床研究者;

2.患儿符合转诊标准,但已因肿瘤进展、反复、肿瘤和 /或治疗相关并发症等原因出现生命体征不稳定,长途转运 存在生命危险者;
3.就诊的医院不具备影像检查、病理诊断、手术、化疗 等技术条件,但同级其它医院可进行者;

4.经转诊的双方医院评估,无法接受转诊患儿进一步诊 疗者。


附:表 1.中枢神经系统 GCTs 肿瘤标记物水平
表 2.化疗药物(血液、胃肠肝、肾肺心、脑、神经、 听力)毒性反应分级标准


表 1 中枢神经系统 GCTs 肿瘤标记物水平

肿瘤类型  β-hCG AFP
生殖细胞瘤 -
生殖细胞瘤(含合胞体滋养细胞) + -
内胚窦瘤 - +
绒毛膜上皮癌 + -
胚胎癌 +/- +/-
混合性生殖细胞肿瘤 +/- +/-
成熟畸胎瘤 - -
未成熟畸胎瘤 +/- +/-



表 2 化疗药物(血液、胃肠肝、肾肺心、脑、神经、听 力)毒性反应分级标准

  0度 Ⅰ度 Ⅱ度  Ⅲ度 Ⅳ度
血液学          
血红蛋白(g/L) ≥ 110 95~109 <95(80~ 94) (65~79) (<65) 
白细胞(10^9 /L) ≥ 4.0 3~3.9 2~2.9 1~1.9 <1.0
粒细胞(10^9 /L) ≥ 2.0 1.5~1.9 1.0~1.4 0.5~0.9 <0.5
血小板(10^9 /L ≥ 100 75~99 50~74 25~49 <25
出血 轻微 中度 重度 威胁生命
胃肠道(包括肝脏)          
恶心、呕吐 轻微恶心;无需 治疗 呕吐需补液 治疗 不能进食,需 鼻饲或肠外 营养 危及生命,需 紧急治疗
腹泻 短暂(2 d);与 基线相比,大便 次数增加每天< 4次 能耐受(>2 d);与基线 相比,大便次 数增加4~6 次 与基线相比, 大便次数增 加≥7次;需 治疗 血性腹泻;危 及生命,需紧 急治疗
胆红素 ≤ 1.25 ×N* 1.26~2.5×N* 2.6~5×N* 5~10×N* >10×N*
血清转氨酶 ≤ 1.25 ×N* 1.26~2.5×N* 2.6~5×N* 5~10×N* >10×N*
口腔黏膜炎 无症状或轻微; 无需治疗 中度疼痛或 溃疡、不影响 经口进食;需 调整饮食 溃疡、重度疼 痛;影响经口 进食 危及生命,需 紧急救治
便秘 轻度 中度 腹胀 肠麻痹
泌尿系统          
BUN(mmol/L) ≤ 7.14 7.50~14.28 14.64~ 21.42 >21.42 症状性尿毒 症
肌酐(μmol/L) 无异 常 1~1.5N* 1.5~3.0N* 或基线值 3~6N*或>3 倍基线值 >6N*
蛋白尿 尿蛋白+,24小时 尿蛋白≥N*~ 1.0 g 尿液中蛋白 质/肌酐比值 0.5~1.9 尿液中蛋白 质/肌酐比值 >1.9 -
血尿 无症状;仅为临 床或诊断所见; 无需治疗 有症状,需导 尿管或膀胱 清洗 大量血尿,需 治疗 危及生命,需 紧急救治
呼吸困难 中度活动时呼吸 短促 少量活动时 呼吸短促 休息时呼吸 短促 危及生命,需 紧急治疗
心脏          
心律、心率 正常 窦性心动过速, (依据年龄) 单灶性早搏 多灶性早搏 严重心律不 齐
功能 正常 无症状,有异常 体征 短暂心动功 能不全无需 治疗 有症状的心 功能不全、需 治疗 充血性心衰
皮肤 无异 常 红斑、色素沉着 水泡、瘙痒、 干性脱皮 湿性脱皮、溃 疡 剥脱性皮炎 坏死
神经系统          
神志 清醒 短暂嗜睡 嗜睡时间< 50﹪ 嗜睡时间≥ 50﹪ 昏迷
周围神经 正常 感觉异常/或腱 反射减退 严重感觉异 常或轻度无 力 不能耐受的 感觉异常或 显著运动障 碍 瘫痪
听力损伤 26≤PTA≤40 dB HL; 或8 kHz听阈26~ 40 dB HL 41≤PTA≤55 dB HL; 或8 kHz听阈 41~55 dB HL 56≤PTA≤70 dB HL; 或8 kHz听阈 56~70 dB HL 71≤PTA≤90 dB HL; 或8 kHz听阈 71~90 dB HL
注:以 CTCAE5.0 版为参考标准;N * =正常值上限;PTA:(0.5~4 kHz);平均听阈(dB HL) 

(责任编辑:广东会GDH基因)
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