国家卫生健康委办公厅关于印发儿童血液病、恶性肿瘤相关
12个病种诊疗规范(2021年版)的通知
国卫办医函〔2021〕249号
各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委:
为进一步提高儿童血液病、恶性肿瘤诊疗规范化水平,保障医疗质量与安全,按照《关于进一步扩大儿童血液病恶性肿瘤救治管理病种范围的通知》(国卫办医函〔2021〕107号)要求,我委组织国家儿童医学中心(北京儿童医院)开展了儿童血液病、恶性肿瘤相关12个病种的诊疗规范制修订工作,形成了相关病种诊疗规范(2021年版)。现印发给你们(可在国家卫生健康委网站医政医管栏目下载),请结合临床诊疗实际参照执行。
儿童胸膜肺母细胞瘤诊疗规范 (2021 年版)
一、概述
胸膜肺母细胞瘤(pleuropulmonary blastoma,PPB)是 一种罕见的、具有侵袭性的儿童肺部恶性肿瘤,常累及胸膜 和肺,有家族发病倾向。PPB 发病率为 0.35/10 万~ 0.65/10 万,约占儿童原发肺肿瘤的 15%,绝大多数患儿发 病年龄均<6 岁,>12 岁的儿童发病较为少见。PPB 的发病率 低,临床表现缺乏特异性,影像学表现不典型,难以与先天 性肺囊性病区分,PPB 的漏诊率、误诊率均较高。按病理类 型 PPB 可分为 3 种,分别是Ⅰ型(囊性)、Ⅱ型(囊实性)和Ⅲ 型(实性),Ⅰr 型为Ⅰ型 PPB 的一种特殊类型。近年来研究 发现并证实,PPB 的发生与 DICER1 基因突变有关,PPB 是 DICER1 胸膜肺母细胞瘤家族性肿瘤易感综合征的标志性疾 病之一。PPB 的治疗方法包括手术、化疗和(或)放射治疗。 PPB 的预后与病理类型、是否转移或播散、肿瘤能否有效切 除有关。
二、适用范围
根据临床表现、影像学检查及病理检查确诊为胸膜肺 母细胞瘤的初诊患儿。
三、诊断
胸膜肺母细胞瘤诊治需要具备儿童肿瘤诊断能力的影 像科、病理科、胸外科、肿瘤内科多学科协作。
(一) 临床表现
PPB 的临床表现无特异性,患儿绝大多数 6 岁以内发 病,平均 3.2 岁,男女发病率无明显差异。
2.约 25%的 PPB 患儿及家族有肿瘤或发育异常,囊性肾 瘤贼常见,其他 PPB 相关肿瘤还有家族肺囊肿、甲状腺肿 瘤、胚胎性肿瘤(肉瘤、髓母细胞瘤、恶性生殖细胞瘤)、 肾母细胞瘤等。
(二)辅助检查
1.常规及脏器功能检查
(2)生化检查:肝肾功能、乳酸脱氢酶(LDH)、电 解质是必查项目。肿瘤负荷大的患儿可出现血尿酸及 LDH 增高。
(4)凝血功能:治疗前了解患儿出凝血功能,了解有 无出血及血栓。
(1)原发部位:包括胸片、胸部增强 CT,有条件可以 做 PET-CT,其他检查包括支气管镜和胸腔镜检查。肿瘤多 位于肺的周边,胸膜,也可以位于心脏、主动脉、肺动脉 或隔膜间的肺组织。CT 表现为肺部单发的巨大单囊或多囊 性肿物,也可表现囊实性混合性肿物或实性肿物,与肿瘤 病理类型有关。囊实性肿瘤表现为巨大多囊肿物,壁厚, 形态与先天性肺囊肿相似。肿物密度多均匀,边缘较清 楚,体积较大,可有假包膜,肿物一般不与支气管相通, 少数有肺不张,肺门淋巴结肿大者少见。少数表现为单个 结节或小肿块迅速增大,肿块巨大时可侵占半侧胸部。常 伴有中心坏死引起的低密度区,有些巨大肿瘤形似脓胸, 但钙化少见。有的向纵隔内生长易误诊为纵隔肿瘤。
3.DICER1 基因检测
本病存在家族性遗传基因缺陷,部分患者可以检测到 DICER1 基因突变。检测 DICER1 基因突变有利于提高家族 DICER1 基因综合症以及 PPB 诊断的正确性。有 DICER1 基因 突变的患儿或有家族癌症综合征者需要高度警惕,并坚持 长期随访。
(1)脑脊液检查:对于怀疑有中枢神经系统转移的患 儿应做脑脊液检查,行脑脊液组织病理检测了解有无肿瘤 细胞。
(三)病理
通过穿刺或切除活检、治好术等方法获得病理组织标 本。病理检查的方法有冰冻切片、印片、石蜡包埋切片 HE 染色。基本组织病理学检查主要包括组织形态、免疫细胞 化学、光学和电子显微镜、细胞遗传学、分子生物学等检 查。
肿块病理或活检组织结构见分化较差的小圆细胞、梭 形细胞,间质成分含横纹肌母细胞、成熟或不成熟软骨小 岛,腺管分化良好。根据大体标本和镜下特点将 PPB 分为 3 型。Ⅰ型 PPB 为囊肿型,纯囊性病变。肿瘤大体观囊性, 壁薄,部分囊壁区域可增厚,镜下病变区与正常肺实质的 分界是由末端细支气管或肺泡管扩张为囊状而形成。有透 明变性的纤维间隔构成“隔膜”为其病变的特征,囊壁内 衬良性立方上皮或假复层纤毛柱状上皮,上皮下可见原始 间叶细胞,部分区域仍可见分化良好或正在分化的软骨结 节。PPB 国际研究组织的病理学家发现还有一种新的类型 Ir 型,即 I 型退化型或静止型,指囊样变有自然退化倾 向。Ⅱ型 PPB 为囊、实性病变。镜下囊性表现同Ⅰ型,实 性同Ⅲ型,肿瘤有原始胚芽,或梭形恶性细胞在囊壁上斑 片状或结节状增生,或上皮内存在横纹肌肉瘤样细胞。Ⅲ 型为实性病变。显微镜下全部为胚胎性间叶成分。
PPB 目前无特异性免疫组化指标,代表间叶组织或细胞 分化的标记物波形蛋白(vimentin)大部分阳性,并根据 分化不同免疫组化表达不同,向横纹肌分化的区域肌原调 节蛋白(MyoD1)、肌特异性肌动蛋白(MSA)、平滑肌肌动 蛋白(SMA)、肌细胞生成素(MyoG)可表达阳性。上皮膜 抗原(EMA)、突触素(Syn)、嗜铬素(CgA)、甲胎蛋白 (AFP)阴性。
(四)鉴别诊断
Ⅰ型 PPB 需与支气管源性囊肿、IV 型肺先天性囊性腺 瘤样畸形(CPAM)相鉴别;Ⅱ型和Ⅲ型胸膜肺母细胞瘤由于 有恶性梭形细胞成分存在,鉴别诊断包括横纹肌肉瘤,尤 文肉瘤,畸胎瘤,滑膜肉瘤,其他的梭形细胞/未分化细胞 肉瘤,以及肺母细胞瘤;由于存在原始胚芽,鉴别诊断包 括转移的肾母细胞瘤。原发于胸腔的横纹肌肉瘤需要和 PPB 相鉴别,PAX3-FOXO1 是由染色体易位 t(2;13)(q35; q14)产生的特征性融合基因,存在于约 60%的腺泡型横纹 肌肉瘤患者中,可以用于和 PPB 的鉴别诊断。
四、治疗
本规范重点参考 COG、SIOP 方案和 CCCG 方案,提供的 以下治疗方案各医院根据各自情况选择应用,部分病人可 结合所在医院实际情况适当改良。特殊治疗措施的选择以 及适应证建议参考《中国儿童胸膜肺母细胞瘤诊疗建议》 相关细则(中国小儿血液与肿瘤杂志 2018 年第 23 卷第 5 期)。
(一)治疗原则
1.肿瘤能基本有效切除者先手术;有效切除困难者仅 活检,明确诊断后先化疗再手术。I 型以手术为主,如果化 疗,建议方案 VAC(长春新碱+放线菌素 D+环磷酰胺)。II 型 和 III 型应用国际胸膜肺母细胞瘤推荐方案,II 和 III 型 术后需要化疗,化疗方案以 IVADo(异环磷酰胺+长春新碱+ 放线菌素 D+阿霉素)为主,必要时需要二次或三次手术探 查。
(二)手术
外科手术是治疗 PPB 的重要方法。PPB 是一种高侵袭性 恶性肿瘤,一旦确诊应早期切除肿瘤。贼好能做完整的肿 瘤切除或仅有镜下残留,对于肿瘤巨大无法完整切除的患 儿,可行穿刺活检或手术活检,明确病理后可经化疗 2~4 疗程后使肿瘤缩小,再进行治好性手术。
(三)化疗
常用的化疗药物主要有长春新碱、环磷酰胺、异环磷 酰胺、放线菌素 D、阿霉素等。
(1)病史需包括:过去健康状况、家族中肿瘤性疾病 史等。
(3)实验室检查:诊断时的血常规,包括白细胞及血 小板计数,血红蛋白,骨髓检查,血液生化检查:肝功能 (丙氨酸转氨酶、直接胆红素)及输血前检查:乙肝五 项、丙肝抗体、梅毒、艾滋病病毒检查;肾功能(尿素 氮、肌酐、尿酸);电解质;乳酸脱氢酶;凝血功能;; 心脏功能检查:心电图、心脏彩超、心肌酶测定;PPD。
(5)其他:对患儿进行营养状态及体能状态评估,积 极改善机体状况。化疗前行 PICC 置管或植入输液港。积极 清除感染和潜伏感染灶如龋齿等。病情解释及心理疏导。
(1)Ⅰ型 PPB 治疗方案。
VAC(长春新碱+放线菌素 D+ 环磷酰胺):长春新碱 1.5 mg/m²(贼大剂量 2 mg),第 1、8、15 天;放线菌素 D 1.5 mg/m²(贼大剂量 2.5 mg),第 1 天;环磷酰胺 1.2 g/m2 ,第 1 天(美司纳 360 mg/(m²·次),CTX 0、3、6、9 h)。
IVADo(异环磷酰胺+长春新碱+放线菌素 D+阿霉素):长 春新碱 1.5 mg/m²(贼大剂量 2 mg),第 1、8、15 天;放 线菌素 D 1.5 mg/m²(贼大剂量 2.5 mg),第 1 天;阿霉 素 30 mg/ ( m 2 ·d ) , 第 1 ~ 2 天;异环磷酰胺 3 g/ (m 2 ·d),第 1~2 天(美司纳 600 mg/(m²·次),IFO 0、 3、6、9 h)。
(四)放疗
目前没有针对性的临床研究或较大宗的病例报告支持 PPB 放射治疗的有效性。但如果化疗和手术切除后仍然有无 法切除的残余原发瘤灶,建议遵循肺实质辐射的参考剂 量,可局部放疗。病灶局部调强剂量一般为 25 Gy。建议放 疗时间在化疗后 8 疗程后,放疗期间停用放线菌素 D。
五、药物毒性及辅助治疗
化疗药物毒性主要表现在血液、心、肺、肝、肾和神经 系统等,联合用药时应注意加强对肿瘤细胞的杀伤力而不增 加药物的毒性作用。在用药过程中,除注意防治水和电解质 紊乱,纠正贫血,控制和避免交叉感染外,并根据化疗药物 急性及亚急性毒性反应,如骨髓抑制及胃肠道反应等,加强 支持和对症治疗。有的药物还有特异性副作用,如长春新碱 可引起肠麻痹和便秘,阿霉素可引起心脏损害,均须注意监 测和预防。
(一) 肾脏毒性
出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis,HC):可由放 疗、化疗以及感染引起。化疗药物中 IFO、CTX 均可引起出 血性膀胱炎。其特征为弥漫性膀胱黏膜炎症伴出血,累及整 个膀胱。出血量可从极少(尿液显微镜检查中发现每高倍镜 视野可见 5~50 个红细胞)至大量(需要输血以维持血红蛋 白水平),患儿可能出现尿急、尿频及尿少,以及排尿时烧 灼痛。常见耻骨弓上疼痛。HC 患儿膀胱的容量受影响。化 疗期间必须每天监测尿常规(有无血尿)。美司钠对于预防 发生 HC 非常有效,同时应用 IFO 或 CTX 期间充分给予水化 碱化液静点,以预防破碎红细胞堵塞肾小管而造成肾脏不可 逆的损害。然而,一旦确定为出血性膀胱炎,治疗方式取决 于血尿的严重程度(表 1)。
(二) 心脏毒性
主要指蒽环类药物的心脏毒性,包括急性心肌损伤和慢 性心功能损害。前者为短暂而可逆的心肌局部缺血,可表现 为心慌、气短、胸闷、心前区不适等;后者为不可逆的充血 性心力衰竭,与药物累积剂量相关。一旦心功能检测提示心 脏射血分数<55%或轴缩短分数<28%,若能证明左心功能异常 和细菌感染有关,可以继续使用蒽环类药物,否则应该暂 停,直到射血分数≥55%或轴缩短分数≥28%。根据蒽环类药 物使用剂量或心肌损伤程度选择右丙亚胺(Zinecard),左旋 肉碱、能量合剂等药物。
(三) 肝脏毒性
治疗过程中根据临床情况检查肝功能,不宜过度频繁。 每个疗程前一般需要检查肝功能以确定是否可以按时化疗。 ALT、AST 达正常高限 10 倍或以上时可延缓化疗,一周后仍 有异常者可以在严密观察下化疗。
(四)神经毒性
1.长春新碱:单次剂量不得超过 2 mg。常见的轻度毒 性有肢体疼痛、便秘、深反射减弱。如果有持续存在的腹绞 痛、步态不稳、严重的疼痛或抗利尿激素尿激素异常分泌 (SIADH)等明显的中毒表现者应停药或减量应用。
(五)复方新诺明(SMZco)
预防卡氏肺囊虫感染。建议长期服用 SMZco 预防卡氏肺 囊虫感染,25 mg/(kg·d),分两次,贼大剂量每次 0.5 g,bid,每周 3 d。直至化疗结束后 3 个月。
(六)血液副作用
1.贫血:一般可以通过输注红细胞缓解贫血,血红蛋 白 60 g/L 以下必须输注。
3.中性粒细胞缺乏:对预期会出现较长时间粒细胞缺 乏者可以使用粒细胞集落刺激因子。
六、疗效评价标准和随访
(一)治疗中评估时间
治疗中间隔 2~4 疗程评估,评估内容为原发瘤灶及转 移瘤灶大小,复查局部 B 超和增强 CT。治疗结束前也要评 估瘤灶局部 B 超和增强 CT 或磁共振。
(二)瘤灶评估标准
1.有效有效(complete response,CR):肿瘤有效消 失。根据治疗情况,CR 可以通过 5 种方式实现:①辅助化 疗后(少见);②辅助化疗和延迟初次手术后(常见); ③辅助化疗、手术后需要辅助化疗(贼常见);④诊断初 手术有效切除(少见);⑤诊断初手术有效切除和辅助化 疗(常见)。
3.肿瘤进展(progressive disease,PD):出现新的 病灶或原肿瘤增大。与治疗始相比肿瘤体积至少增加 40%。
(三)治疗结束后随访时间点
第 1 年,间隔 3 个月体格检查、血常规、血生化以及原 发瘤灶的影像学检查。第 2~4 年,间隔 4~6 个月体格检 查、血常规、血生化以及原发瘤灶的影像学检查。第 5~10 年,每年进行体格检查、血常规、血生化和生长发育状况 调查。10 年后,尽可能每年复诊或电话随访患儿结婚生 育、第二肿瘤状况等。
七、转诊条件
(一)适用对象
1.存在以下可疑胸膜肺母细胞瘤的初诊患儿:对于年 龄<6 岁,胸部 CT 表现为肺部巨大团块,伴有胸水,抗感染 治疗无效。
(二)转诊标准
1.Ⅰ级转诊:症状及影像学怀疑胸膜肺母细胞瘤,如 具有以下条件之一,则建议由县级医院转至上级医院或肿 瘤专科医院。
(1)医院不具备进行 B 超、核磁、CT 等影像检查条件 者;
(2)初步检查高度怀疑此类诊断,但医院不具备进行 肿物穿刺、手术活检条件者;
(4)医院无儿童肿瘤治疗经验者。
(1)经就诊医院完成影像检查、活检等进一步检查仍 无法明确诊断者(如当地多家医院病理会诊不一致或当地 病理科无法确定诊断);
(3)出现肿瘤或治疗相关严重并发症,而当地医院无 相关治疗经验者;
(1)已在省市级医院明确诊断、分型,及制定出治疗 方案患者,但是,因无儿童患者化疗或手术等条件,不能 实施后续治疗,可转诊至具有儿童肿瘤诊疗条件的当地医 院继续完成后续治疗、评估、随访。
(三)不纳入转诊标准
(1)已明确诊断,且符合转诊标准,但已参加胸膜肺 母细胞瘤相关临床研究者;
(3)就诊的医院不具备影像检查、病理诊断、手术、 化疗或放疗等技术条件,但同级其他医院可进行者。
附:
表 1.出血性膀胱炎的分级与治疗
表 1 出血性膀胱炎的分级与治疗
膀胱炎分级 |
---|
轻度血尿(CTCAE 1-2 级)
水化碱化
中度血尿(CTCAE 2-3 级)
抗痉挛药物
持续膀胱冲洗
重度血尿(CTCAE 4 级)
膀胱镜电灼疗法和(或)血凝块提取 手术中灌入止血药物(明胶、硅酸根、氨基丙酸)或口服氨基丙酸 全身性应用戊糖聚硫酸钠 高压氧(主要用于放疗引起的出血性膀胱炎)
输血、血凝块取出
除了上述的治疗外,可能需要排尿分流、血管内福尔马林、肠动 脉血管栓塞,和(或)膀胱切除术 |
表 2 化疗药物(血液、胃肠肝、肾肺心、脑、神经、听 力)毒性反应分级标准
0 度 | Ⅰ度 | Ⅱ度 | Ⅲ度 | Ⅳ度 | |
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血液学 | |||||
血红蛋白(g/L) | ≥110 | 95~109 | 80~94 | 65~79 | <65 |
白细胞(109 /L) | ≥4.0 | 3~3.9 | 2~2.9 | 1~1.9 | <1.0 |
粒细胞(109 /L) | ≥2.0 | 1.5~1.9 | 1.0~1.4 | 0.5~0.9 | <0.5 |
血小板(109 /L) | ≥100 | 75~99 | 50~74 | 25~49 | <25 |
出血 | 无 | 轻微 | 中度 | 重度 | 威胁生命 |
胃肠道 | |||||
恶心、呕吐 | 无 | 轻微恶心;无需治 疗 | 呕吐需补液治 疗 | 不能进食,需 鼻饲或肠外营 养 | 危及生命,需 紧急治疗 |
腹泻 | 无 | 短暂(2 d);与 基线相比,大便次 数增加每天<4 次 | 能耐受(>2 d);与基线相 比,大便次数 增加 4~6 次 | 与基线相比, 大便次数增加 ≥7 次;需治疗 | 血性腹泻;危 及生命,需紧 急治疗 |
胆红素 | ≤1.25×N* | 1.26~2.5×N* | 2.6~5×N* | 5~10×N* | >10×N* |
血清转氨酶 | ≤1.25×N* | 1.26~2.5×N | 2.6~5×N | 5~10×N* | >10×N |
口腔黏膜炎 | 无 | 无症状或轻微;无 需治疗 | 中度疼痛或溃 疡、不影响经 口进食;需调 整饮食 | 溃疡、重度疼 痛;影响经口 进食 | 危及生命,需 紧急救治 |
便秘 | 无 | 轻度 | 中度 | 腹胀 | 肠麻痹 |
泌尿系统 | |||||
BUN(mmol/L) | ≤7.14 | 7.50~14.28 | 14.64~21.42 | >21.42 | 症状性尿毒症 |
肌酐(μmol/L) | 无异常 | 1~1.5N* | 1.5~3.0N* 或基 线值 | 3~6N* 或>3 倍 基线值 | >6N* |
蛋白尿 | 无 | 尿蛋白+,24 小时 尿蛋白≥N* ~1.0 g | 尿液中蛋白质/ 肌酐比值 0.5~ 1.9 | 尿液中蛋白质/ 肌酐比值>1.9 | - |
血尿 | 无 | 无症状;仅为临床 或诊断所见;无需 治疗 | 有症状,需导 尿管或膀胱清 洗 | 大量血尿,需 治疗 | 危及生命,需 紧急救治 |
肺毒性 | 无 | 中度活动时呼吸短 促 | 少量活动时呼 吸短促 | 休息时呼吸短 促 | 危及生命,需 紧急治疗 |
心脏 | |||||
心律、心率 | 正常 | 窦性心动过速, (依据年龄) | 单灶性早搏 | 多灶性早搏 | 严重心律不齐 |
功能 | 正常 | 无症状,有异常体征 | 短暂心动功能不全无需治疗 | 有症状的心功能不全、需治 疗 | 充血性心衰 |
皮肤 | 无异常 | 红斑、色素沉着 | 水泡、瘙痒、 干性脱皮 | 湿性脱皮、溃 疡 | 剥脱性皮炎坏 死 |
神经系统 | |||||
神志 | 清醒 | 短暂嗜睡 | 嗜睡时间<50 ﹪ | ≥50﹪时间嗜 睡 | 昏迷 |
周围神经 | 正常 | 感觉异常/或腱反 射减退 | 严重感觉异常 或轻度无力 | 不能耐受的感 觉异常或显著 运动障碍 | 瘫痪 |
听力损伤 | 无 | 26≤PTA≤40dBHL 或 8 kHz 听阈 26~ 40 dB HL | 41≤PTA≤55 dB HL 或 8 kHz 听阈 41~55 dB HL | 56≤PTA≤70 dB HL 或 8 kHz 听阈 56~70 dB HL | 71≤PTA≤90 dB HL; 或 8 kHz 听阈 71~90 dB HL |
(责任编辑:广东会GDH基因)