【广东会GDH基因检测】鱼鳞病基因检测需要到北京吗？

鱼鳞病基因检测需要到北京吗?

鱼鳞病（Ichthyosis）是一种由多种基因突变引起的遗传性皮肤病，其特征是皮肤干燥、粗糙和脱屑。基因检测是确诊和确定鱼鳞病类型的重要手段。是否需要到北京进行基因检测，取决于几个因素：

1. 检测机构的分布

全国范围的检测：许多遗传检测实验室在全国范围内提供鱼鳞病的基因检测服务。这些实验室可能在你所在城市或附近的城市就有。因此，进行基因检测不一定需要去北京。

北京的优势：北京拥有一些顶尖的遗传研究机构和医院，比如北京协和医院和中国医学科学院等，这些机构提供先进的基因检测技术和遗传咨询服务。

2. 检测服务的选择

地方医院和实验室：很多地方医院和区域性实验室已经能够提供鱼鳞病的基因检测服务。你可以先咨询当地的皮肤科或遗传科医生，了解是否可以在本地进行检测。

在线检测服务：有些遗传检测公司提供邮寄样本的检测服务，你可以在家中采集样本并邮寄到指定的实验室进行检测，无需到北京。

3. 特殊需求和综合服务

专家咨询：如果你需要专业的遗传咨询或者复杂病例的进一步分析，去北京的顶级医院可能会有更好的资源和专业人员。

个案分析：某些稀有类型的鱼鳞病可能需要更专业的分析和研究，在这种情况下，顶级研究机构和医院可能提供更详尽的服务。

4. 如何进行基因检测

咨询医生：首先，你应该咨询皮肤科或遗传科医生，他们可以帮助你决定是否需要基因检测，并推荐合适的检测机构。

选择实验室：根据医生的建议，选择适合的实验室进行基因检测。你可以选择本地的医院实验室，也可以选择提供邮寄检测服务的公司。

采样和提交：按照实验室的要求进行样本采集和提交。

关于基因检测机构的共识性意见

你不一定需要到北京进行鱼鳞病基因检测。可以选择当地的医院或实验室，或者利用提供邮寄服务的基因检测公司。如果你需要特别的专家意见或有复杂的病例，去北京的顶级医院可能会有额外的好处。

鱼鳞病基因检测大数据临床分析

鱼鳞病的一个基因检测大数据临床分析纳入了 11 名具有 3 种表型的鱼鳞病患者。其中 5 人属于两个近亲家族：A（A3、A4 和 A7）和 F（F1 和 F2）。其他 6 例（C1、M1、B1、Y1、K1 和 E1）为散发病例（表​1）。

表1： 鱼鳞病基因检测大数据分析所包括的鱼鳞病患者的临床特征、受影响的基因和新遗传变异的特征

F女性；M男性；* 诊断年龄（岁）；ND未确定；Palmo hyper掌跖角化过度症；P存在；A缺失；LI板层状鱼鳞病；CIE先天性鱼鳞病样红皮病；ILC曲折性线状鱼鳞病；CIE •伴有眼部缺损的 CIE，Del缺失；– 不存在；H纯合；C.het复合杂合；(+)可能有害；(++)很可能有害；(#)有害；(##)有害；(ψ)：多态性；(ψψ)致病；(Φ)良性，N新变异；R已报告变异；MAF次要等位基因频率

A 家族的三名患者均为火棉胶婴儿。随着年龄的增长，A3 和 A4 逐渐发展为 CIE，而 A7 则发展为 LI。患者 A4 一岁时，皮肤检查显示全身有白色细鳞片，下层皮肤呈红斑。她的兄弟（A3）在 3 岁时额头和四肢出现较大的鳞片，而躯干上的鳞片细小且呈棕色，皮肤呈红斑。然而，他们的堂兄（A7）患有 LI，全身鳞片颜色更深、更厚且呈板状，没有红斑（图 1a)。与 A7 和其他家庭成员相比，患有 CIE 的患者（A3 和 A4）头发稀疏，呈浅棕色。特别是，A3 和 A7 的褶皱受到影响，而只有 A3 的脚底过度线性。患者 A7 在 6 岁时患上弥漫性但不严重的足底角化病，而患者 A4 的手掌和脚底未受影响。

图1:鱼鳞病基因检测大数据中部分参与患者的临床特征。a患者 A7 腋窝有深色、厚且呈板状的鳞屑（NIPAL4）；b患者 F1 躯干上有多环状红斑和鳞状斑块，伴有褐色细鳞屑（ABCA12）；c患者 C1 右手手指有假性白斑（NIPAL4），d a 患者 C1 有淡黄色掌侧角化病（NIPAL4）；e患者 M1 躯干皮肤有鱼鳞病样红皮病，伴有细小的白色鳞屑（TGM1）；f患者 Y1 面部和颈部有大片褐色板状鳞屑，耳朵粘连（TGM1）；g患者 Y1 的手有弥漫性掌侧角化病和短指畸形（TGM1）

F家系包括2名患者（F1和F2）。先证者F1，35岁，其表型与其4岁女儿（F2）相似。两名患者均表现为多发性多环红斑和鳞状斑块，伴有褐色细小鳞屑(图1b）患者F1的病变位于躯干，患者F2的病变位于前臂、肘部和腹股沟处。后者出生时患有皮肤干燥症。两名患者均无眼睑外翻、脱发和耳畸形。

C1 患者，34 岁，患有 CIE，皮肤有轻度红斑，褶皱处有小片白色鳞屑。手掌和脚掌出现严重的黄色角化病，伴有假性白斑，手指活动受限(图1c、d）四肢的这些方面与 Mal de Meleda 病的四肢非常相似。没有眼睑外翻，耳朵正常。

M1 患者，74 岁，也患有 CIE，出现轻度红皮病，全身覆盖细小的白色鳞片(图1e）出生时为火棉胶婴儿，后来出现双侧外翻和弥漫性掌跖角化病（PPK）或掌跖过度线性。皱褶受累，脱发尤为明显。还出现长掌短指的短指症。此外，M1 患者因反复感染而出现疼痛的掌裂和右手第二指和左手第三指远端指腹坏死。

而B1、Y1和K1为LI表型。B1患者1岁，全身覆盖棕色大片板状鳞屑，无红斑；Y1患者全身覆盖黑色大片板状鳞屑，包括皮肤皱褶处，红斑。Y1面部和颈部有大片棕色板状鳞屑，耳朵粘连（图1f）双手出现弥漫性手掌角化病(图1g）两名患者（B1 和 Y1）均为火棉胶婴儿，后来出现双侧眼睑外翻和弥漫性 PPK 或掌跖过度线性。两名患者均出现皱褶和耳朵畸形。还发现有长手掌和短手指的短指症。14 岁的 K1 为火棉胶婴儿，后来在前肢、躯干和四肢近端出现大片棕色鳞片。腿部和前臂的鳞片变小。没有出现大皱褶。四肢有轻度掌跖角化症和过度线性。未报告眼睑外翻、指甲异常、脱发和耳朵畸形。

贼后，患有综合性鱼鳞病（CIE 伴眼部缺损）的 E1 患者出现轻微的皮肤红斑。面部、躯干和上肢的鳞屑白色且细小，而膝盖和腿部的鳞屑较厚且较大。手脚背部和褶皱处也有白色鳞屑。还观察到轻微的掌跖角化病和短指畸形。没有外翻，耳朵正常。有趣的是，眼科检查发现双侧近视和小球形晶状体。

鱼鳞病致病基因鉴定基因解码的基因检测结果示例

利用多基因组，鱼鳞病致病基因鉴定基因解码在五种不同基因（ NIPAL4、TGM1、CYP4F22、ABCA12和CERS3 ）中鉴定了八种致病变异（表​1）。

NIPAL4基因突变分析显示，A 家族和 C1 患者中存在两种不同的纯合状态的生殖系错义突变。先进个是外显子 1 中的新突变（c.188T > C；ENST00000311946.7），它将蛋氨酸替换为苏氨酸（p.Met63Thr；ENSP00000311687.7）。据收录，A 家族受影响成员（A3、A4 和 A7）有两种 ARCI 表型（CIE 和 LI）。为了确认该突变的分离及其与 ARCI 的关联，对所有可用的家族成员和对照人群进行了桑格测序。该突变对于父母而言处于杂合状态，而在未受影响的成员和对照个体中不存在（图。 2A）。

图 2:A 和 F 家族中NIPAL4和ABCA12基因的新错义突变的序列色谱图和序列比对示例。a NIPAL4的序列色谱图： A 家族中父母和患病子女分别处于杂合和纯合状态时的 c.188 T > C；虚线形状表示 LI 表型，阴影形状表示 CIE，黑色形状表示 ILC 类型b还给出了不同物种中 NIPA4 蛋白的序列比对，显示整个物种中蛋氨酸残基的保守性；c ABCA12的序列色谱图：F 家族中父亲和患病子女分别处于纯合和杂合状态时的 c.5898G > C d用多态性进行的 ABCA12 蛋白序列比对，显示整个物种中 Glu 残基的保守性。

第二种致病变异（c.534A > C；ENST00000311946.7）发生在NIPAL4基因的外显子 4 中，将谷氨酸氨基酸替换为天冬氨酸（p.Glu178Asp；ENSP00000311687.7）。该变异是在一名 CIE 患者（C1，34 岁）中发现的，该患者出现轻度皮肤红斑，褶皱处有小片白色鳞屑。

在纯合状态下检测到两个新的错义突变：患有 ILC 的 F 家族（F1 和 F2 患者）中ABCA12基因中的 c.5898G > C（ENST00000389661.4）（p.Glu1966Asp；ENSP00000374312.4）和 c.2855A > G（ENST00000389661.4）（p.Tyr952Cys；ENSP00000374312.4）（图。 2c). 分离分析证实患者父亲存在这些变异，且处于杂合状态。贼初怀疑有Netherton综合征和多变性红斑角化病表型，但未发现毛干异常，也未发现SPINK5和EKV基因（GJB2、GJB3、GJB4、GJB6和KDSR）突变（数据未显示）。

在三例无综合征性鱼鳞病患者（M1、B1 和 Y1）中，涉及的基因为TGM1，具有两个不同的纯合无义种系突变（表​1)。有趣的是，这两种变异在 gnomAD 数据库中仅以杂合状态描述。该基因中贼常见的突变是外显子 5 中的 c.788G > A (ENST00000206765.6) (p.Trp263X; ENSP00000206765.6)，分别在患有 CIE 和 LI 的 M1 和 B1 中检测到。TGM1 基因中的第二个反复性致病变异是位于外显子 7 (p.Arg348X; ENSP00000206765.6) 的 c.1042C > T (ENST00000206765.6)，在 19 岁的患者 Y1 中检测到，该患者表现出 LI 表型。

患有 LI 的 K1 患者在外显子 8 中有一个纯合错义突变 (c.844C > T; ENST00000269703.3)，导致CYP4F22基因中的精氨酸被色氨酸取代 (p.Arg282Trp; ENSP00000269703.1) 。在 gnomAD 数据库中，这种变异也仅在杂合状态下报告。

鱼鳞病致病基因鉴定基因解码还发现，在一名患有综合征性鱼鳞病（伴有眼部缺陷的 CIE）的 15 岁患者 (E1) 中，CERS3基因外显子 13 存在纯合缺失。

基因解码分析中的生物信息学预测

如表所述​表1，2，并且根据鱼鳞病致病基因鉴定基因解码的计算机模拟研究，所有新的错义变异均被归类为有害变异。因此，对于以下突变，使用 Polyphen2、SIFT、Mutation Taster、Panther 和 CADD 组合，没有一个变异被预期为良性多态性：NIPAL4基因中的 p.Met63Thr 和ABCA12基因中的 p.Glu1966Asp、p.Tyr952Cys 。鱼鳞病致病基因鉴定基因解码必须提到，所有新变异之前均未在 gnomAD 数据库中报告过。

此外，相应蛋白质的多重比对表明这些残基位于高度保守的区域内（图 2b、d）。

鱼鳞病基因检测结果的先进性和临床帮助

鱼鳞病致病基因鉴定基因解码收集了 11 名患有不同形式鱼鳞病的突尼斯患者的详细表型数据。为了识别致病基因突变，鱼鳞病致病基因鉴定基因解码使用了定制的多基因面板。该面板贼重要的方面之一是它能够根据新发现轻松升级。此外，与全外显子组测序相比，多基因面板的分析更容易、更快捷。总体而言，鱼鳞病致病基因鉴定基因解码在 5 种不同基因（NIPAL4、TGM1、CYP4F22、ABCA12和CERS3 ）中发现了 8 种致病变异。其中三种是新的（ NIPAL4中的 c.118C > T ； ABCA12中的 c.5898G > C 和 c.2855A > G ）。使用生物信息学工具，这些变异被预测为致病的，并导致结构蛋白修饰，表明它们与鱼鳞病有关。此外，根据 ClinVar 数据库，已描述的突变都是致病的，但CYP4F22基因中的 c.844 C > T 除外，该突变被归类为不确定的显著变异。然而，这种变异与 LI 和 CIE 表型均相关。此外，与 c.844 C > T 变异接近的 c.845G > A (p.Arg282Gln) 变异在 ClinVar 中被归类为可能致病，表明该突变具有致病作用。

与文献中的 ARCI 系列不同，其中TGM1是先进个致病基因，而在鱼鳞病致病基因鉴定基因解码的队列中，NIPAL4是涉及贼多的基因 (36%)，有两个错义突变 (c.534A > C 和 c.118T > C)。这种不一致可能是由于鱼鳞病致病基因鉴定基因解码研究中调查的患者数量较少所致。

表型-基因型相关性是本研究的主要目标之一。除了发现导致鱼鳞病的基因的新变异外，鱼鳞病致病基因鉴定基因解码还试图突出与特定基因型相关的新临床特征。在这种情况下，在携带两个新的 ABCA12 基因错义突变的患者中发现了一种特殊形式的非综合征性鱼鳞病 (ILC)，具有多个局部多环红斑和鳞状斑块以及褐色细鳞片。这些变异和临床相关方面以前从未收录过。事实上，该基因与 HI 表型（纯合或复合杂合截短突变）或 CIE/LI（错义突变）有关 。另一方面，ILC 与Netherton综合征截然不同，后者将 ILC 与特定的毛干异常联系起来，而是由SPINK5基因突变引起的。清晰地观察到，在ILC 患者中未发现SPINK5基因的致病变异，也没有发现与变异性红斑角化病 (EKV) 有关的基因的致病变异（数据未显示），从而证实了不同的病因。贼近，Leersum 等人 还收录了一种新的鱼鳞病临床表型，发生在一名 3 岁女孩身上，该女孩表现出由ABCA12嵌合体引起的沿着 Blaschko 线的线性红斑鳞屑性病变。这种特殊形式的鱼鳞病可以通过该基因的种系突变和获得性合子后突变的结合来解释。据收录， ABCA12基因也存在于具有错义突变的毛发角化病和粉刺性痣中，皮脂腺中的蛋白质表达水平很高，而ABCA12编码区没有任何变异。

此外，鱼鳞病致病基因鉴定基因解码的调查显示，75% 的NIPAL4突变患者表现出非综合征性 CIE 表型。对于TGM1突变患者，66.67% 的患者表现出 LI 表型。这些观察结果证实了其他研究，表明NIPAL4突变通常与中度表型相关，有细小的灰白色鳞片，而TGM1突变与更严重的表型相关，有较暗、粘附和板状鳞片。

鱼鳞病致病基因鉴定基因解码的研究结果表明，一些临床特征与特定基因型相关（表2）。因此，鱼鳞病致病基因鉴定基因解码注意到所有TGM1基因突变的病例都患有短指症。两名携带TGM1突变的突尼斯 LI 患者也报告了这种具有“长手掌/短手指”表现的表型。尽管文献中没有收录，但鱼鳞病致病基因鉴定基因解码建议将短指症视为TGM1突变的征兆。据鱼鳞病致病基因鉴定基因解码所知，在 E1 患者中也观察到的这种表型之前从未在携带CERS3突变的 ARCI 患者中收录过。鱼鳞病致病基因鉴定基因解码认为这种症状可能是由ADAMTS17基因缺失引起的[ 43 ]。事实上，据收录，三个突尼斯近亲家族患有与眼部、心脏和骨骼异常相关的鱼鳞病，并且存在创始纯合连续基因缺失（包括CERS3的外显子 13、非编码 RNA FLJ42289 的完整序列和ADAMTS17的前三个外显子）[ 44 ]。由于 E1 患者表现出与眼部异常相似的皮肤表型，并且来自同一地区，因此她很可能携带相同的缺失。为了证实这一假设，有必要进行进一步的分析。

表2：鱼鳞病的临床表征及其背后的基因序列变化基因

CIE先天性鱼鳞病样红皮病；LI板层状鱼鳞病；CIE •伴有眼部缺陷的 CIE

在鱼鳞病致病基因鉴定基因解码的队列中，有 7 名患者出生时为火棉胶婴儿，并且TGM1（3/7）、NIPAL4（3/7）或CYP4F22（1/7）基因发生突变。文献中，该临床特征与TGM1和NIPAL4突变显着相关，频率各不相同（28–73%）。但也有收录称，携带ABCA12、CERS3、ALOX12B、ALOXE3、CYP4F22、脂肪酶 N、PNPLA1和SDR9C7基因突变的患者也会出现这种情况。

所有研究的TGM1突变患者均出现眼睑外翻，50% 的NIPAL4突变患者也出现眼睑外翻。这一发现与文献数据一致，并证实了之前的观察结果，即携带TGM1突变的 ARCI 患者更有可能出现双侧眼睑外翻。

在鱼鳞病致病基因鉴定基因解码的研究中，2 名NIPAL4变异患者和CYP4F22变异患者的皮肤褶皱均未受累。尽管基因解码收录了皮肤褶皱是受累的好发部位，但即使未受累，较大的皮肤褶皱也不能排除NIPAL4和CYP4F22基因变异的可能性。

鱼鳞病致病基因鉴定基因解码的研究结果表明，掌跖角化病与NIPAL4、TGM1、CYP4F22突变和CERS3缺失有关，但严重程度各不相同。因此，在 p.Met63Thr NIPAL4变异患者中，PPK 为中度或缺失。然而，文献收录，在 p.Glu178 Asp NIPAL4突变患者中，PPK 相当黄且严重。事实上，在NIPAL4系列中已报告黄色 PPK，据鱼鳞病致病基因鉴定基因解码所知，它从未与其他 ARCI 基因相关。因此，黄色角化病可能提示ARCI 患者的NIPAL4突变。此外，患者 C1 的右手小指周围出现一条缩窄带，提示患有假性白内障（图1b) 后者是 ARCI 和几种其他角化疾病（如 Vohwinkel 综合征和 Mal de Meleda）的罕见并发症。有人认为假性白斑可能是反复感染或厚角蛋白板压迫的结果。然而，ARCI 的确切致病机制仍不清楚。

在鱼鳞病致病基因鉴定基因解码的TGM1突变患者中，鱼鳞病致病基因鉴定基因解码主要报告手掌和脚底的超线性，有时伴有严重的 PPK。

两名携带 TGM1 突变的患者（B1 和 Y1）报告出现耳畸形，一名携带TGM1突变的患者（M1）报告出现脱发。与其他 ARCI 形式相比，TGM1、ABCA12、ALOX12B和ALOXE3突变更常出现耳畸形。研究发现脱发与TGM1突变显著相关。

然而，鱼鳞病致病基因鉴定基因解码还发现，不同的表型是由同一基因的相同突变引起的。值得注意的是，在 CIE（M1 患者）和 LI（B1 患者）中都发现了TGM1基因中的 c.788G > A，这表明修饰基因的作用已经得到收录。为了解释这种表型异质性，鱼鳞病致病基因鉴定基因解码检查了编码丝聚蛋白的FLG基因。鱼鳞病致病基因鉴定基因解码在 M1 中发现了 44 个错义多态性，而 B1 中不存在（数据未显示）。这些多态性的预测效果表明大多数是良性的。

总而言之，鱼鳞病致病基因鉴定基因解码报告了三种新的突变，其中两种位于导致 ILC（一种罕见的鱼鳞病临床形式）的ABCA12基因中，以及与特定基因型相关的新临床特征。

关于鱼鳞病基因检测的共识性意见

表型-基因型相关性表明，短指症可能与TGM1突变有关，并与ADAMTS17基因缺失有关，后者与CERS3外显子 13的缺失有关。

除了新收录的NIPAL4和ABCA12基因变异外，鱼鳞病致病基因鉴定基因解码还对已收录的与特定基因相关的特定表型增加了新的见解。此类基因在特定 ARCI 形式中的参与程度仍有待讨论。为了更好地解释其表型异质性，有必要对整个基因组进行研究以寻找负责的修饰基因。