【广东会GDH基因检测】特发性震颤基因检测可以找到靶向治疗药物吗？

什么是特发性震颤？

特发性震颤的俗称与别名主要包括以下几种：

俗称：

由于特发性震颤是一种相对专业的医学术语，其俗称并不广泛流传于日常用语中。因此，在普通语境下，可能没有特定的俗称来指代这一疾病。

别名：

家族性震颤：这一别名强调了特发性震颤的家族遗传特性，即该疾病可能在家族中呈现聚集性发病。

良性特发性震颤：此别名中的“良性”一词用于描述疾病的性质，虽然震颤可能会对患者的生活造成一定影响，但通常不会危及生命或导致严重的残疾。

原发性震颤：这一别名强调了特发性震颤作为震颤症状的一种原发性、非继发性的疾病特性，即它不是由其他已知疾病或原因引起的震颤。

综上所述，特发性震颤的别名包括家族性震颤、良性特发性震颤和原发性震颤。这些别名从不同角度描述了该疾病的特征，有助于医学专业人士和患者更好地理解和交流。

值得注意的是，特发性震颤的具体名称和分类可能会随着医学致病基因鉴定基因解码的深入而有所变化。因此，在获取相关信息时，建议《人类疾病表征及其基因序列变化》。

震颤的通俗说法可以理解为“颤抖”或“抖动”，它是指身体某个部位出现的无意识、节律性的摆动或抖动。这种现象通常是由神经系统中的一些问题所引起的，如帕金森病、多发性硬化症、药物副作用、脑血管病变等。以下是对震颤临床症状的详细归纳：

震颤的通俗说法及临床症状

震颤的通俗说法

颤抖：这是震颤最直接的通俗表达，指的是身体某部位不自主地轻微摇动。

抖动：与颤抖类似，也用于描述身体某部位快速而细微的振动。

震颤的临床症状

肢体颤抖：

表现：四肢或身体的震颤，可能是节奏性的，也可能是不规则的。这种颤抖可能从一侧上肢开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧上下肢，最后可能影响到下颌、口唇、舌及头部，甚至躯干。

特点：多数震颤在静止时出现，肢体活动时减轻或暂时终止，情绪激动时震颤加重，睡眠时完全停止。

身体姿势和平衡问题：

震颤可能导致身体的姿势和平衡出现问题，使患者难以保持稳定的站立或行走姿势。

声音颤抖：

一些患者的喉咙会发生颤抖，导致声音变得模糊或颤抖，影响正常的语音交流。

非运动症状：

包括嗅觉障碍、睡眠障碍（如失眠、梦游、噩梦）、抑郁、焦虑、血压异常（低血压、顽固性高血压）、出汗、便秘、腹泻、尿路刺激症状（尿频、尿急）等。这些非运动症状可能伴随震颤出现，对患者的整体生活质量产生影响。

生理性震颤：

多见于肢体的远端，如手部、眼睑、舌等，呈姿势性震颤。这种震颤的震幅较小，肉眼难以觉察，但在特定姿势或情绪下可能变得明显。

其他特定类型的震颤：

如眼球震颤，表现为不自主、有节律性、往返摆动的眼球运动。眼球震颤不是一个独立的疾病，而是一种临床表现，可能与多种神经系统疾病相关。

需要注意的是，震颤的症状可能因个体差异而异，且可能随着病情的发展而发生变化。因此，在出现震颤症状时，应及时就医进行专业诊断和治疗。

为什么要进行特发性震颤基因检测？

特发性震颤（ET））和帕金森病（帕金森病（PD））是全球两种最常见的运动障碍疾病。在中国，大约有2800万人患有特发性震颤（ET），约占总人口的2%，略高于全球报道的患病率0.32%至1.33%。特发性震颤（ET）的患病率随着年龄增长而增加，65岁及以上患者的患病率可达5.8%，每增长10年患病率约增加1.7倍；20世纪90年代和2000年代，患病率甚至超过20%。帕金森病（PD）的患病率估计表明，中国约有400万名年龄在45岁及以上的患者，从65至74岁患者的患病率为0.4%，增至80岁以上患者近2%。随着人口老龄化的加剧，开发新的神经系统疾病治疗方法至关重要。特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）的致病基因鉴定基因解码重点主要集中在特定神经元群体的退化上，旨在开发改善症状的治疗方法，但到目前为止，尚未有任何此类干预措施获得批准。最近，在基因检测指导下，以异常神经元活动为靶点的新兴治疗方法引起了人们的兴趣。

异常的神经元活动与多种神经系统疾病的病理有关，包括癫痫、耳鸣、神经性疼痛、肌张力障碍、特发性震颤（ET）、帕金森病（PD）和重度抑郁症。功能障碍回路在特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）中的作用得到了特别深入的致病基因鉴定基因解码。具体来说，小脑-丘脑皮质（CTC）和基底神经节-丘脑皮质（BG）回路在运动功能中起关键作用，与特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）广泛相关。异常的突发放电和失调的振荡神经活动已被确定为介导这两种疾病的震颤和运动症状的重要因素。手术消融和深部脑刺激（DBS）为特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）中的放电模式调节提供了支持证据。通过DBS靶向破坏丘脑腹侧中间核（VIM），可以减少特发性震颤（ET）患者的爆发性放电并改善震颤症状。此外，手术消融丘脑还可以改善特发性震颤（ET）和以震颤为主的帕金森病（PD）的症状。对于帕金森病（PD）患者，通过DBS靶向内部苍白球（GPi）或丘脑底核（STN），可以改善僵硬症状和运动迟缓。尽管DBS在许多患者中取得了成功，但它并非没有风险，包括围手术期的出血和感染，并且长期使用后疗效可能会降低。因此，随着疾病的进展，治疗选择变得越来越有限，这表明迫切需要有针对性的非侵入性药物方法来调节特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）中的异常回路活动并缓解症状。

药理学致病基因鉴定基因解码已确定了多种调节CTC和BG神经回路活动的方法。其中，T型钙通道（TTCC）作为一个最有希望的靶点之一，参与多个大脑区域爆发活动的产生。TTCC在CTC和BG回路的特定结构中高度表达，在调节神经元动作电位发放模式中起着重要作用。越来越多的证据表明，TTCC在特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）中观察到的异常爆发现象中起关键作用。已经证明，TTCC的阻断能够抑制这种爆发现象并改善特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）动物模型中的症状。因此，《特发性震颤基因检测可以找到靶向治疗药物吗》深入探讨了TTCC在特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）病理生理学中的作用机制，并回顾了支持TTCC阻断作为对症治疗药物方法潜力的证据，以期为未来开发针对特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）患者的TTCC靶向治疗提供参考。

表１：神经系统疾病中的 TTCC 突变

为什么特发性震颤的基因检测结果可以指导下自主抖动物靶向药物治疗？

特发性震颤（特发性震颤（ET））的特征是4-12 Hz的姿势和动作震颤，主要影响上肢，并常伴有头部和声音震颤。对特发性震颤（ET）患者的震颤管理由于多种并发症和治疗中断率高而变得复杂，这些因素都增加了疾病的负担。一些对特发性震颤（ET）家族基因检测的的研究表明，常染色体显性遗传模式相当普遍。通过对家族性特发性震颤（ET）进行的全外显子组测序和全基因组测序基因检测发现，在3个家族中报道了CACNA1G基因的变异，该基因编码Ca V 3.1亚型；然而，相应的功能研究显示这些变异与野生型相比变化不大或没有变化。临床和临床前的数据表明，特发性震颤（ET）中CTC网络中的神经元活动失调。在CTC中，TTCC在小脑深部核（DCN）和浦肯野细胞（PC）、腹侧丘脑核（尤其是VIM）以及运动皮层中高度表达。在接受深部脑刺激（DBS）治疗的特发性震颤（ET）患者中，记录到VIM中的神经元爆发放电，这种放电模式与震颤相关。此外，双侧或单侧VIM-DBS治疗已被证明可以改善特发性震颤（ET）患者的震颤。下橄榄体（IO）是另一个富含TTCC的相关成分，它可能通过调节CTC活性与震颤的发生相关。尽管有迹象表明特发性震颤（ET）中存在更广泛的橄榄-小脑-丘脑-皮质网络功能障碍，传统的橄榄模型假设其在特发性震颤（ET）震颤中的主要作用受到越来越多的质疑，因为有限的影像学或尸检证据支持其在震颤中的角色。总体而言，CTC一直是特发性震颤（ET）病理生理学的核心，每个节点（小脑皮层、DCN、VIM和运动皮层）的神经元都富含TTCC表达，用于调节正常和病理状态下的放电模式。

动物模型为了解震颤产生机制提供了深刻的见解，其中最常用的是哈马林啮齿动物震颤模型。哈马林是一种中枢神经系统兴奋剂，能够在多种动物中诱发急性震颤，震颤峰值频率因物种而异，从猴子的8-10 Hz到猪的10-16 Hz不等。重要的是，哈马林通过增强TTCC的功能来诱发震颤。研究表明，敲除或选择性降低CACNA1G基因可消除哈马林小鼠模型中的震颤，而TTCC阻滞剂显示出对小鼠和大鼠哈马林诱导的震颤的剂量依赖性作用。关于哈马林的基因解码基因检测为阐明富含TTCC的CTC节点在震颤发生中的作用提供了重要见解。在哈马林诱导的震颤中，过度活跃的谷氨酸能IO神经元通过攀爬纤维将小脑皮层内侧区域募集到PC树突，从而诱导PC有节奏地同步爆发。此外，在大鼠中，给予哈马林碱会导致c‐fos（神经元激活的标志物）在PC核中表达，进一步支持了PC的过度兴奋性。爬行纤维和PC相互作用似乎在哈马林碱诱发的震颤中尤为重要。在DCN中，表达PV+的兴奋性神经元功能障碍会导致小鼠动作性震颤，而DCN突触传递阻滞能逆转震颤。DCN神经元的爆发性放电通过VIM传递到大脑皮层，震颤表现为初级运动皮层信号被节律性调制并传递到肌肉的结果。此外，VIM神经元的爆发和初级运动皮层中增强的节律性神经元活动也与震颤一致。Grid2 dupE3小鼠模型是最近开发的特发性震颤（ET）震颤模型，其中小鼠具有Grid2基因的遗传突变，导致GluRδ2小脑表达水平降低。Grid2 dupE3小鼠会产生20 Hz的小脑振荡活动（与动作震颤一致），并且乙醇和用于治疗特发性震颤（ET）患者的一线药物可以抑制这种活动。IO神经元的放电模式与Grid2 dupE3小鼠的震颤相位耦合，支持IO神经元中的TTCC可能导致震颤。这些动物模型提供了有助于理解特发性震颤（ET）震颤发生机制的关键见解。

特发性震颤靶向药物基因检测

将特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）视为功能失调回路疾病的概念代表了运动障碍管理的重要范式转变。开发具有新作用机制且能够在药理学上模拟DBS效果的药物，可能为侵入性手术干预提供急需的替代方案。尽管确定适合药物干预的目标一直是一项挑战，但目前对特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）的机制探索揭示了中断回路的一致模式，包括特发性震颤（ET）中的小脑和丘脑节律性振荡以及帕金森病（PD）中的STN爆发性放电。重要的是，TTCC活性似乎与特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）回路的病理生理学有关，TTCC阻断正成为减轻这些运动障碍症状的有前景的治疗策略。目前已经完成或正在进行多项试验，以评估TTCC阻滞剂在特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）中的安全性和有效性。舒维卡胺（JZP385/CX‐8998，NCT03101241）、PRAX‐944（NCT05021978）、以及NBI‐827104（NCT04880616）已在中度至重度特发性震颤（ET）患者中进行了评估。目前，舒维卡胺（NCT05122650）和PRAX‐944（NCT05021991）正在进行特发性震颤（ET）的其他2期试验。PRAX‐944也正在评估对出现运动波动的帕金森病（PD）患者的效果。未来的研究，包括旨在提高对某些CaV亚型选择性的研究，可能会导致开发针对特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）中关键神经回路节点的治疗方法。最后，靶向药物基因检测提出了一些未来研究工作的考虑。为了成功评估TTCC阻滞剂对运动症状的影响，需要精心设计的研究来(i) 优化CNS靶标参与和药物滴定，并且(ii) 监测/尽量减少潜在的不良事件。首先，TTCC阻滞剂之间的疗效差异可能反映了CNS渗透性的差异，一些药物更能穿过血脑屏障。因此，通过CNS药效学生物标志物评估TTCC阻滞剂的靶标参与可能有助于为临床试验中的剂量范围确定提供信息。其次，TTCC与激素分泌、神经递质释放、睡眠-觉醒周期和喂养行为有关，具有CNS以外的许多其他生理作用，包括血管和心肌细胞功能。因此，在开发治疗特发性震颤（ET）和帕金森病（PD）的新药物时，应将减弱异常神经活动并尽量减少对正常TTCC活动的干扰作为治疗目标。与此相关，药物靶标亲和力测定将成为未来药物开发工作的重要考虑因素。总之，这些建议为开发急需的药物提供了一个关键框架，这些药物能够针对特发性震颤（ET）、帕金森病（PD）等病理条件背后的功能失调回路。