【广东会GDH基因检测】肺癌靶向药物基因检测——北京

正确肿瘤学基因检测导读：

正确肿瘤学是一系列策略的综合体，这些策略依据肿瘤的生物学特性来设计贼优化的癌症治疗方案。特别地，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者群体中，存在着一组公认的、具有可操作性的基因组畸变，这些畸变使得患者能够从靶向治疗中显著获益。在肺癌领域内，表皮生长因子受体（EGFR）的突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）的重排已被深入研究并确认为关键的致癌驱动因素。针对这些驱动因素，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗效果已被临床证明优于传统化疗。此外，其他多个潜在的治疗靶点也已被充分表征，相应的有效抑制剂已被开发并商业化，这一进展极大地推动了NSCLC治疗模式的变革。

肿瘤靶向药物基因检测的一般性介绍

肺癌继续成为全球范围内癌症相关死亡的主要原因，据统计，2020年肺癌导致了约180万人的死亡。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了所有肺癌病例的约85%，且多数患者在疾病达到局部晚期或转移阶段时才被确诊。对于那部分存在可利用基因组变异的NSCLC患者，靶向治疗的快速发展在过去的二十年里极大地改善了疾病的预后。

致癌基因依赖与靶向治疗

致癌基因依赖的概念揭示了某些癌症在生长和存活过程中高度依赖于特定的基因畸变。靶向治疗正是基于这一理论，通过直接抑制这些致癌蛋白或相关信号通路来实现治疗效果。

BATTLE试验的启示

BATTLE试验是一项开创性的研究，它新颖尝试对化疗后病情进展的NSCLC患者实施基于生物标志物的靶向治疗。该试验的结果表明，通过正确选择患者并识别其药物敏感性或耐药性的生物标志物，可以显著提升治疗效果。特别地，EGFR的外显子19缺失或外显子21 L858R激活突变以及ALK重排被确认为重要的致癌驱动因素。在这些情况下，TKI靶向治疗展现出了比细胞毒性化疗药物更为优越的疗效。

新一代TKI的突破

在EGFR突变型NSCLC患者中，新一代TKI药物如奥希替尼已展现出显著的临床优势。与先进代EGFR抑制剂相比，奥希替尼在延长无进展生存期（PFS）方面取得了突破性进展。同样地，在ALK驱动的NSCLC患者中，阿来替尼也展现出了优于克唑替尼的治疗效果。这些研究成果促使了连续多代TKI药物的监管批准，并确立了它们在晚期NSCLC一线治疗中的标准地位。

NSCLC的分子多样性与检测技术

NSCLC的分子驱动因素极为复杂多样，涉及多个基因的基因组畸变。尽管一些变异较为罕见且难以通过常规筛查方法发现，但基于下一代测序（NGS）技术的新型分子检测方法为这些变异的检测提供了可能。这些技术不仅提高了检测的灵敏度和正确性，还降低了成本并提高了效率。因此，随着分子诊断技术的不断进步和靶向药物的持续开发整合，NSCLC的正确治疗前景将更加广阔。

肺癌靶向药物基因检测科普的目的

肺癌靶向药物基因检测科普旨在全面深入地探讨NSCLC中贼关键的分子改变及其致癌机制、相关信号通路以及临床试验中报道的治疗药物的抗肿瘤活性。通过这一综述，我们期望能够为NSCLC的正确治疗提供更为坚实的理论基础和实践指导。

非小细胞肺癌中的BRAF V600E突变：驱动因素与治疗进展

BRAF，即v-Raf鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B，定位于7号染色体（7q34）上，其编码的BRAF激酶在丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的激活中扮演着核心角色。BRAF的致癌性突变，尤其是V600E突变，能够异常激活其下游的MEK和ERK蛋白，进而促进这些蛋白转位至细胞核内，引发细胞不受控制的生长与增殖。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，BRAF突变的发生率约为2%，且多见于肺腺癌（LUAD），尤其是具有侵袭性组织学特征如微乳头亚型的肺癌。在BRAF突变的NSCLC中，酪氨酸激酶结构域内的激活性V600E/V600K/V600D/V600R突变（归类为I类突变）占据了约半壁江山，其中，BRAF V600E突变贼为常见，涉及外显子15中600位缬氨酸（V）被谷氨酸（E）取代。此外，BRAF的MAPK活化机制还包括由含有II类突变（如K601、L597、G464、G469）的活化片段或P环二聚体驱动，以及III类突变在P环、催化环或DFG基序中通过RAS依赖的方式调节BRAF激酶活性和细胞信号传导。

BRAF突变的检测主要通过PCR或IHC方法进行，但这些技术通常局限于V600E突变的识别。相比之下，下一代测序（NGS）技术能够更全面地评估包括V600E和非V600E在内的多种BRAF突变。尽管BRAF分析被视为NSCLC诊断的贼低标准之一，但在非NGS技术诊断中，仅约半数患者接受了相关检测。

在治疗方面，BRAF突变型NSCLC患者对含铂化疗或免疫检查点抑制剂的响应有限，生存结果不佳，尤其是单药治疗时。因此，靶向BRAF的疗法应运而生，如维莫非尼和达拉非尼单药治疗在BRAF V600E突变型癌症患者中显示出一定的疗效，但缓解率和无进展生存期（PFS）仍有提升空间。随后，在黑色素瘤治疗中同时靶向BRAF和MEK的策略取得了显著成效，不仅改善了疗效数据，还降低了皮肤毒性发生率。这一策略随后被引入NSCLC的1/2期试验中，达拉非尼联合曲美替尼的组合治疗展现出约63%的客观缓解率（ORR）和中位PFS约10.5个月的优异结果。进一步的真实世界数据亦支持了该组合作为BRAF V600E突变NSCLC的标准靶向治疗方案，尽管存在耐药机制如MAPK通路中的额外获得性突变和染色体不稳定性等挑战。

对于非V600E突变，达拉非尼加曲美替尼组合的敏感性较低，但体外研究表明，通过同时抑制MEK或RAF和SHP2，尤其是针对III类BRAF突变细胞系，可能实现协同治疗效果。因此，当前的临床试验正积极探索更多创新的治疗组合，以期为非小细胞肺癌患者带来更好的治疗选择和生存获益。

图1：NSCLC 的致病细胞受体和主要信号通路及其靶向治疗。AKT 表示蛋白激酶 B；ERK，细胞外信号调节激酶；HER2，人表皮生长因子受体 2；MEK，丝裂原活化蛋白激酶；MET，酪氨酸蛋白激酶 Met；mTOR，雷帕霉素激酶的机制靶点；NRG1，神经调节蛋白 1；NSCLC，非小细胞肺癌；P，磷酸化；PI3K：磷酸肌醇 3-激酶；RAF，快速加速纤维肉瘤激酶；RAS，大鼠肉瘤激酶；RET，转染过程中重排；ROS1，c-ros1 受体；RTK 受体酪氨酸激酶；TRK，原肌球蛋白受体激酶。

• 缩写：ALT，丙氨酸氨基转移酶；amp，扩增；AST，天冬氨酸氨基转移酶；ASCO，美国临床肿瘤学会；BID，每日两次；BRAF，v-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B；ChT，化疗；D + T，达拉非尼加曲美替尼；ex，外显子；FISH，荧光原位杂交；GCN，基因拷贝数；HER2，人表皮生长因子受体 2；HFS，手足综合征；IFTC，法国胸部肿瘤学组；IHC，免疫组织化学；inh，抑制；ITT，意向治疗人群；IV，静脉内；KRAS，Kristen 大鼠肉瘤；MET，跨膜受体 c-MET；MTD，贼大耐受剂量；MoAb，单克隆抗体；NE，不可估计； NCT，ClinicalTrials.gov 识别号；NG，未给出；NR，未达到；NSCLC，非小细胞肺癌；NTRK，神经嗜性酪氨酸激酶；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；PK，药代动力学；QD，每日一次；RDP2，第 2 期推荐剂量；ROS1，c-ros1 致癌基因；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；UMIN，日本大学医院医学信息试验注册中心。

HER2 外显子 20 突变

人类表皮生长因子受体2（HER2/ERBB2）基因，作为一种原癌基因，其编码的跨膜酪氨酸激酶受体（HER2）结构复杂，由胞外结构域、跨膜结构域及包含酪氨酸激酶活性的胞内结构域共同构成。当配体与受体结合时，会引发受体的异二聚化以及酪氨酸激酶结构域的反式激活过程，进而激活下游信号通路，影响细胞的增殖、分化、迁移及凋亡等关键生命活动。HER2的突变、扩增或过表达均有可能导致信号通路的失调。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2外显子20的插入突变是贼常见的突变类型之一，约占病例的1.5%。这种突变会改变三磷酸腺苷（ATP）结合口袋的构象，从而增强激酶的活化能力。此外，约2%至5%的NSCLC病例存在HER2扩增现象，这一现象在EGFR突变型NSCLC中EGFR T790M突变后可能作为获得性耐药机制被检测到。HER2的过表达在NSCLC中也普遍存在，其范围广泛，从2.5%到35%不等，这可能与不同阳性评估方法间的不一致性有关。值得注意的是，HER2突变在女性、非吸烟者及腺癌组织学患者中更为常见，而HER2的扩增和蛋白质过表达则与男性和吸烟习惯有关联。

在检测方面，HER2突变可通过逆转录酶PCR或下一代测序（NGS）技术进行确认，但HER2蛋白表达的分析不应作为HER2突变的替代标记。HER2扩增则可通过荧光原位杂交（FISH）技术进行评估，通常以HER2基因拷贝数与着丝粒的平均比率≥2.0为判断标准，或通过NGS进行评估。相比之下，HER2的过表达则可通过免疫组化（IHC）检测，其评分范围在0至3+之间。

就治疗而言，目前HER2外显子20插入是NSCLC中少有被证实与特定疗效相关的改变，而其他类型的HER2变异则表现出更为复杂的分子特征，因此疗效预测指标相对不正确。传统的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如阿法替尼和来那替尼，在HER2突变型NSCLC患者中的疗效有限。同样，曲妥珠单抗单独使用或与帕妥珠单抗、铂类化疗联合使用也未能取得显著疗效。这些治疗策略的局限性可能部分归因于患者选择的不正确性及HER2检测方法的不一致性。

然而，近年来开发的新型HER2 TKI，如波齐替尼和吡咯替尼，已显示出对HER2突变型NSCLC患者的疗效改善，客观缓解率（ORR）约为30%。此外，对于特定类型的HER2突变型NSCLC患者，使用抗体-药物偶联物（ADC）曲妥珠单抗-德鲁替康已取得了显著的疗效，ORR范围在55%至72%之间，中位无进展生存期（PFS）为8.2至11.3个月。基于DESTINY-Lung02试验中的积极结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准了曲妥珠单抗-德鲁替康的上市，推荐剂量为5.4 mg/kg。目前，针对该药物的关键3期试验正在进行中，旨在探索其与化疗及免疫疗法的联合治疗效果。

KRAS 突变

致癌基因KRAS隶属于RAS超家族，这一庞大的家族包含了多个亚家族，如Ras、Rho、Rab、Arf和Ran，它们共同参与调控细胞的信号传导、增殖与分化、生长、核转运、分泌、运动及粘附等关键过程。KRAS，即Kirsten-rat肉瘤病毒致癌基因，定位于12p12.1染色体上，它在细胞分裂、肿瘤的发生、发展以及耐药性的形成中扮演着核心角色。

KRAS蛋白的一个显著特征是其内在的GTPase活性，这种活性受到一类名为GTPase激活蛋白的调节蛋白家族的增强，进而促使GTP水解，使RAS转变为非活性的鸟苷二磷酸（GDP）结合状态。相反，GDP向GTP的磷酸化过程则由鸟苷酸交换因子蛋白家族介导，该家族能够使RAS蛋白重新恢复到其活性GTP结合状态。

KRAS变异，尤其是密码子12或13的错义突变，在约25%至30%的非小细胞肺癌（NSCLC）中可观察到。其中，KRAS p.G12C突变是NSCLC中贼常见的KRAS突变类型，尤其多见于当前或既往有吸烟史的非鳞状NSCLC患者。

鉴于KRAS蛋白复合物的复杂结构和候选药物的作用机制，开发针对KRAS的有效疗法一直面临巨大挑战。尽管一些策略尝试通过间接上游抑制或靶向KRAS通路下游效应物（如MAP激酶或PI3K/AKT/mTOR通路）来抑制KRAS活性，但这些方法的效果均十分有限，这主要归因于下游通路的复杂交织及其众多的调节反馈回路。

然而，2013年的一项重大发现为KRAS靶向治疗带来了新希望。Ostrem及其研究团队揭示了RAS突变蛋白上存在变构调节位点，证明了共价抑制剂能够直接结合GDP-RAS中的调节口袋（开关II），从而导致了KRAS G12C选择性抑制剂的开发。其中，sotorasib (AMG510) 和 adagrasib (MRTX849) 作为同类首创药物，在临床试验中展现出了显著疗效，ORR分别达到37%和42%。针对接受过治疗的NSCLC患者，这两种药物的生存数据也相当接近，PFS分别为6.8个月和6.5个月，OS则分别为12.5个月和12.6个月。随后，sotorasib在2021年5月获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准。

尽管如此，KRAS抑制仍面临诸多挑战，包括获得性耐药机制的出现以及缺乏针对其他KRAS突变（如除G12C外的密码子12突变）的特异性抑制剂。目前，研究人员正在探索共突变和PD-L1状态等生物标志物，以预测肿瘤对选择性KRAS抑制剂的反应。此外，针对KRAS扩增、新的KRAS突变或突变丢失等耐药机制，以及下游效应分子的突变或扩增等脱靶耐药机制，也在积极寻找解决方案。

为了克服这些挑战，科学家们正在开发新的KRAS抑制策略，如使用SHP2和SOS抑制剂等。同时，KRAS G12C抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗方案也备受关注，尽管早期临床试验中发现了肝毒性等问题。随着研究的深入，相信未来将有更多针对KRAS突变的创新疗法问世，为NSCLC患者带来更多治疗选择。

MET 改变

跨膜受体c-MET，也称为肝细胞生长因子受体，是一种由MET原癌基因编码的酪氨酸激酶受体，该基因定位于7q染色体上。MET受体在细胞生长、血管生成及存活过程中，由肝细胞生长因子激活，发挥着至关重要的作用。c-MET受体的稳定性和调节受到卡西塔斯B系淋巴瘤（Cbl）E3泛素连接酶的严格调控，该酶负责启动MET的降解过程。特别地，Cbl蛋白通过MET基因外显子14编码的酪氨酸残基Y1003进行募集。因此，当MET基因发生外显子14跳跃（METex14）突变时，会阻碍MET的降解，进而导致下游效应物的持续激活，这是非小细胞肺癌（NSCLC）中极为关键的分子畸变之一。

MET的致癌驱动突变被认为是EGFR TKI治疗中产生获得性耐药的主要或次要机制。在癌症研究中，已发现了多种导致MET激活的分子机制，其中包括METex14突变。这种突变会导致在RNA前体剪接过程中跳过METex14，从而在LUAD（肺腺癌）中占3%–4%，在鳞状NSCLC（LUSC）中占1%–2%，且在肉瘤样肺癌亚型中的出现频率更高，达到10%至30%。METex14突变型NSCLC多见于有吸烟史的老年患者（中位年龄72岁），但也可在从不吸烟者中发生。除了METex14突变外，还描述了其他分子畸变，如MET融合和扩增。关于MET扩增，目前尚无明确的拷贝数变异截止值来预测治疗敏感性；然而，有数据显示，较高的MET拷贝数（MET/CEP7比率≥4.0）与对克唑替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的更高反应率相关。同时，通过免疫组化（IHC）确定的MET蛋白过表达及其临床意义仍存在争议。相比之下，下一代测序（NGS）技术，特别是基于信使RNA的面板，被认为是检测METex14突变的贼高效方法。

在MET靶向治疗方面，非选择性多激酶抑制剂如克唑替尼已被广泛应用，但ORR（客观缓解率）约为30%。而选择性抑制MET受体ATP结合位点的化合物在临床试验中展现出更优越的抗肿瘤活性，并已获批用于治疗NSCLC中的METex14跳跃突变。例如，卡马替尼在接受过治疗的METex14突变NSCLC患者中的ORR为41%，在一线治疗中更是高达68%，中位无进展生存期（PFS）分别为5.4个月和12.4个月。特泊替尼也报告了类似的结果，ORR为46%，中位PFS为11.1个月。对于未曾治疗的MET扩增NSCLC，卡马替尼和特泊替尼在不同MET基因拷贝数（GCN）阈值下的ORR也有所不同，进一步证实了MET扩增作为治疗靶点的潜力。此外，还有其他抗MET策略正在临床试验中积极探索。

NTRK 融合

原肌球蛋白受体激酶（Trk）家族由三种跨膜蛋白组成：TrkA、TrkB和TrkC，它们分别由神经营养酪氨酸激酶（NTRK）基因NTRK1（染色体1q21-22）、NTRK2（9q22）和NTRK3（15q25）编码。神经营养因子（NT）生长因子家族成员以不同的亲和力与Trk受体的胞外结构域结合，从而引发一系列信号传导过程。例如，神经生长因子特异性地结合TrkA，而脑源性神经营养因子或神经营养因子4（NT-4）则激活TrkB。NT-3则优先结合TrkC，但也能以较低的亲和力激活TrkA和TrkB。NT配体与Trk胞外域的结合会诱导Trk二聚化和磷酸化，进而激活激酶域，增加Trk酪氨酸激酶活性。这一过程通过磷脂酶C-γ、MAPK和PI3K/AKT等通路激活下游效应物，促进细胞的增殖、分化、迁移和存活。

NTRK原癌基因的分子变异可能导致具有组成活性的TRK表达，进而通过上调下游信号通路成为致癌驱动因素，引发细胞增殖失控。尽管在Cancer Genome Atlas中约14%的癌症样本中发现了非融合NTRK基因变异（包括突变、扩增和信使RNA过表达），但迄今为止，只有NTRK融合基因被认为是潜在的靶向治疗靶点。NTRK融合基因是由NTRK原癌基因的3′端（包含酪氨酸激酶结构域）与融合伴侣基因的5′端通过染色体重排产生的。这种融合基因编码的嵌合蛋白保留了NTRK基因的激酶活性，并具有配体非依赖性和组成性激活的特点，从而驱动肿瘤细胞的生长和扩散。

NTRK原癌基因可能发生特定的分子变异，这些变异会促使具有持续活性的TRK蛋白的表达。TRK蛋白随后通过激活其下游的信号通路，成为推动癌症发展的关键因素，导致细胞增殖失去控制。在探讨癌症驱动分子变异时，值得注意的是，Cancer Genome Atlas数据显示，尽管在约14%的癌症样本中发现了非融合形式的NTRK基因变异（包括突变、基因扩增和信使RNA的过表达），但NTRK融合基因（共87种）的出现并不普遍。至今为止，仅针对这些融合基因开发了靶向治疗方法。

NTRK融合基因的形成源于NTRK原癌基因的3'区域（包含酪氨酸激酶结构域）与某个融合伴侣基因的5'区域之间的染色体重排。这种杂交基因被转录和翻译后，会产生一种功能异常的嵌合蛋白。这种嵌合蛋白不仅保留了NTRK基因的激酶活性，还表现出配体非依赖性和组成性激活的特性，从而促进了癌细胞的生长和扩散。

NTRK融合在某些罕见的癌症类型中频繁出现，其检测率超过90%。例如，在成人患者中，分泌性乳腺癌和乳腺类似物分泌性癌中常能检测到NTRK融合；在儿科患者中，先天性婴儿纤维肉瘤和先天性中胚层肾瘤也是NTRK融合的高发癌症类型。然而，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，NTRK融合的患病率相对较低，仅为0.1%至1.0%。

RET 融合

RET原癌基因，定位于染色体10q11.2，编码一种跨膜受体酪氨酸激酶，该激酶在神经系统和神经嵴发育过程中起着至关重要的作用。当RET基因的激酶结构域3′端序列与其他基因的5′端序列发生融合时，会产生截短的RET融合蛋白。这种融合蛋白能够组成性激活下游信号通路，从而促进肿瘤的发生和发展。在NSCLC（非小细胞肺癌）患者中，约有0.5%至2.0%被检测出存在RET融合或重排，且这种变异在无吸烟史、LUAD（肺腺癌）组织学类型以及女性患者中更为常见。其中，KIF5B是贼常见的融合伴侣，其次是CCDC6和NCOA4。

对于RET融合蛋白的检测，尽管IHC（免疫组化）方法可用，但由于其反应性低且染色模式多变，其应用受到限制。PCR（聚合酶链式反应）检测虽然能够识别融合驱动因素和伴侣，但检测的基因数量有限。FISH（荧光原位杂交）技术可以检测基因重排，但同样存在检测范围狭窄的问题。相比之下，RNA测序因其能够同时检测多个突变和重排，且灵敏度更高，成为检测RET融合的先进方法。

在RET融合NSCLC的治疗中，多激酶抑制剂如卡博替尼和凡德他尼并未产生理想的预后效果。然而，选择性RET抑制剂如pralsetinib和selpercatinib的开发显著改善了这类患者的预后，并已获得欧洲药品管理局和FDA的批准。对于铂类化疗后进展的NSCLC患者，selpercatinib的ORR（客观缓解率）范围在57%至62%之间，中位PFS（无进展生存期）结果可达16至19个月。在一线治疗中，已报告的ORR约为80%，但PFS数据的获取尚需时日。

目前，正有多项3期临床试验在进行中，以评估一线治疗中选择性RET抑制剂与标准铂类化疗的疗效对比。此外，还有其他新型RET抑制剂正在开发中，特别是那些旨在克服治疗耐药性的药物，如LOXO-260，其设计能够针对ATP口袋中的G810X突变。

ROS1 融合

ROS1基因位于6号染色体（6q22）上，与ALK基因的发育紧密相关，编码一种属于人类受体酪氨酸激酶（RTK）受体家族的酪氨酸激酶受体。在NSCLC中，ROS1重排的发生率约为1%至2%，这些基因组畸变导致编码的截短融合蛋白组成性激活，进而驱动肿瘤生长。ROS1重排在腺癌、女性、非吸烟者和年轻患者中更为常见，且ROS1阳性肿瘤中血栓栓塞事件和脑转移的发生率也较高。

对于ROS1融合的检测，IHC因其高灵敏度被用作初步筛查手段，但确诊仍需通过FISH或分子检测进行确认。NGS（下一代测序）技术因其能够同时检测多个突变和重排的优势，被推荐用于DNA或RNA测序以确诊ROS1融合。在NSCLC中，CD74-ROS1是贼常见的融合类型，但其他变体也已被发现。

在治疗方面，克唑替尼是进步在ROS1阳性、初治晚期NSCLC患者中测试的TKI（酪氨酸激酶抑制剂），但多达60%的患者出现了脑进展和靶向突变，其中G2032R突变贼为常见。相比之下，新一代ROS1 TKI如恩曲替尼和瑞保替尼在初治患者中的ORR可达80%以上，且展现出更好的颅内疗效。特别是瑞保替尼，针对G2032R突变的临床结果尤为显著。然而，这些药物也面临靶向和脱靶耐药机制的问题。目前，克唑替尼和恩曲替尼已分别获得欧洲药品管理局和FDA的批准，用于治疗初治、ROS1阳性的晚期NSCLC，且正在进行3期临床试验以比较其疗效。此外，还有多种针对ROS1融合的新型药物正在早期临床试验中进行测试。

其他潜在的药物靶点

通过更广泛的分子检测，涵盖100多个基因的基因组分析，有助于识别与致癌作用相关且可能具有治疗潜力的其他分子变异。然而，尽管已知某些变异与癌症的发展或进展有关，但其疗效数据尚不足以支持建立标准护理和靶向治疗。例如，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）的改变在LUSC（鳞状NSCLC）中更为常见，但针对FGFR突变或融合的NSCLC患者的治疗研究尚处于早期阶段，且疗效有限。尽管如此，仍有多种选择性和非选择性FGFR TKI以及单克隆抗体正在针对NSCLC进行研究和临床试验。

下一步的努力和改进方向

随着对分子靶点研究的深入和监管机构批准治疗方法的不断增加，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗方案正经历着显著的变革。本综述旨在总结近期已商业化靶向药物针对NSCLC分子驱动因素的生物学与临床数据，并探讨当前面临的挑战与未来的发展方向。

鉴于NSCLC靶向治疗的显著成效，基于肿瘤分子特征的正确肿瘤学方法应被确立为晚期或转移性NSCLC患者的标准治疗策略。这一策略不应局限于EGFR和ALK的检测，而应全面覆盖所有潜在的分子驱动因素。因此，在晚期NSCLC的治疗决策过程中，进行全面的分子检测变得至关重要。然而，在临床实践中，选择具有可操作分子改变的患者面临诸多挑战。一方面，肿瘤样本的获取受到肿瘤位置和可及性的限制；另一方面，即使获得样本，也可能存在样本量不足的问题。为解决这些问题，液体活检和无细胞循环肿瘤DNA的NGS技术应运而生，它们能够在肿瘤样本不足的情况下检测到潜在的基因组驱动改变，并为疾病进展过程中的基因型监测和治疗指导提供有力支持。

尽管如此，实施更复杂的生物标志物检测技术与大规模肿瘤测序仍需克服诸多障碍，包括对临床应用分子诊断的深入理解不足。为此，多学科分子肿瘤委员会的成立为整合临床特征与分子肿瘤学数据、支持正确治疗决策提供了重要平台。

然而，靶向治疗并非没有局限。原发性或获得性耐药性的出现是其主要挑战之一。NSCLC的生物学异质性，包括遗传、转录组和表观遗传层面的变化，均可能影响治疗效果和预后。耐药机制复杂多样，可能涉及靶向二次突变、靶标扩增或突变丢失等。此外，脱靶获得性耐药性也可能通过其他致癌途径的激活而出现。因此，新药开发必须考虑如何克服这些耐药性问题。

为了应对耐药性的挑战，研究者们正在探索多种策略。一方面，新兴的下一代TKI，如针对RET的LOXO-260、针对NTRK的selitrectinib和针对ROS-1及NTRK的repotrectinib等，旨在通过改变蛋白质构象来克服耐药性。另一方面，联合疗法也展现出巨大潜力，包括经典化疗组合与免疫疗法的联合使用。此外，双特异性抗体和抗体偶联药物（ADC）等新型治疗策略也为NSCLC的治疗提供了新的选择。然而，这些新型疗法同样面临设计复杂性和毒性管理等方面的挑战。

除了治疗策略的挑战外，治疗药物和诊断工具的可及性和成本也是临床环境中的主要问题。不同国家和卫生系统在治疗可及性方面存在显著差异，导致许可的抗肿瘤药物与患者实际可获得的药物之间存在不平衡。为解决这一问题，国际组织正致力于开发工具和资源，以促进全球范围内可持续的癌症治疗水平。

综上所述，为了更好地设计靶向疗法并改善NSCLC患者的治疗效果，我们需要更深入地了解癌症的分子基础。同时，我们还需要不断探索新的治疗策略和药物组合，以克服耐药性和提高治疗效率。此外，加强国际合作、提高治疗药物和诊断工具的可及性也是未来发展的重要方向。