【广东会GDH基因检测】获得性血友病A基因检测

获得性血友病可以进行基因检测吗？

获得性血友病 A (AHA) 是一种出血性疾病，其特征是凝血途径的因子 VIII (FVIII) 受到免疫抑制，从而导致出血事件。FVIII 的不同结构域是自身抗体（主要是免疫球蛋白 (Ig) G）的靶标，导致 FVIII 缺乏。有多种因素与针对 FVIII 的自身免疫激活有关。新出现的证据表明 CD4+ T 细胞活化介导了这种自身免疫反应，其参与程度与先天性血友病 A 中观察到的类似。HLA II DRB*16、DQB1*0502 和 CTLA-4 + 49 等几种基因是获得性血友病 A发病的原因。表观遗传修饰和主要的长编码 RNA（lncRNA）可能促使获得性血友病 A发病。AHA 的治疗方法包括管理急性出血事件和使用免疫抑制药物。获得性血友病的基因解码基因检测旨在总结已发表的有关获得性血友病 A遗传学和表观遗传学的数据。该疾病的严重性和死亡率使得人们迫切需要对获得性出血性疾病的遗传学和表观遗传学领域进行进一步致病基因鉴定基因解码。

基因解码基因检测与获得性血友病

血友病是一种导致患者出血的止血障碍。最常见的先天性血友病有两种：血友病 A (HA)（每 5,000 个男性新生儿中就有 1 个），其中缺少或没有因子 VIII (FVIII)；血友病 B (HB)（每 30,000 个新生儿中就有 1 个），伴有因子 IX (FIX) 缺少或缺乏。编码 FVIII 和 FIX 的基因在 X 染色体上分别为 F8 和 F9；因此，HA 和 HB 是 X 连锁疾病，并通过 X 连锁隐性模式遗传。疾病的严重程度取决于 FVIII 或 FIX 水平的下降。替代疗法（即注射缺失的因子）仍然是先天性血友病管理的基石，用于治疗出血和预防。先天性 HA 和HB患者有多种治疗选择，包括基因和细胞疗法。进行性关节疾病、抑制物的产生、心血管疾病 (CVD) 风险增加、感染和严重出血构成了这些临床实体的并发症，导致死亡率和发病率增加 。下一代疗法已被引入日常临床实践中，用于治疗先天性血友病 。下一代疗法包括先天性HA 的基因治疗和重组抗血友病因子的开发 。

获得性血友病 A (AHA) 是一种罕见、可能危及生命的获得性出血性疾病。AHA 的病因是产生针对 FVIII 的中和自身抗体（抑制剂）。每年发病率约为每百万人 1.5 例。AHA 主要影响 65 岁以上的成年人，但也见于 20-30 岁之间妊娠期或产后年轻女性。50% 的获得性血友病 A病例被认为是特发性的，因为无法确诊其潜在病因。其余病例被归因于自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎）、血液系统恶性肿瘤（如 b 淋巴细胞增生性疾病）、实体瘤、感染、药物和妊娠。此外，AHA 的特征是患者在没有个人或家族出血史的情况下突然发生自发性出血或侵入性操作后出血。实验室确诊获得性血友病 A的依据是 FVIII 水平较低和检测到抗 FVIII 抗体，以 Bethesda 单位 (BU) 为单位进行量化 。需要强调的是，出血严重程度与诊断时 (基线) 检测到的 FVIII 水平或抑制剂滴度无关。

免疫失调是获得性血友病 A发病机制中的关键步骤。《获得性血友病A基因检测》的目的是致病基因鉴定基因解码获得性血友病 A的遗传和表观遗传基础，以指导基因检测，确定基因检测的位点。因此，在《血液科疾病及其产生的基因原因》数据库中使用以下关键词进行了文献搜索：“获得性血友病”、“AHA”、“获得性出血性疾病”、“免疫系统”、“遗传”、“基因”、“表观遗传学”、“微小 RNA”和“治疗”，以不同的组合进行。据《血友病基因检测及靶向治疗项目组》所知，这是少量致病基因鉴定基因解码这种复杂临床实体的分子生物学的综合性基因解码之一。此外，《血友病基因检测及靶向治疗项目组》总结了获得性血友病 A患者管理的基本原则。在个性化医疗时代，更好地了解获得性血友病 A发病机制至关重要。免疫、遗传学和表观遗传学之间的相互作用以及对这些机制的深入了解对于开发针对性和个性化的疗法来治疗获得性血友病 A和其他遵循这种模式的疾病至关重要。

免疫系统和获得性血友病 A

FVIII 是一种在血流中循环的糖蛋白，由内皮细胞（主要在肝窦内皮细胞中）产生。FVIII 蛋白的结构如下：A1、A2、B、A3 C1 和 C2 结构域以及酸性间隔区。A1–A2–B 结构域形成重链，而 A3–C1–C2 形成轻链。重链和轻链与血管性血友病因子 (vWf) 复合，直至凝血酶激活 FVIII，其中 B 结构域、酸性 a3 区域和血管性血友病因子将解离 FVIIIa。FVIIIa（在活化的血小板膜上）、磷脂膜和 FIXa 将形成激活因子 X 的 tenase 复合物。血友病的原因解码得知获得性血友病 A被认为是一种自身免疫性疾病，其中针对与内源性 FVIII 相关的分子或针对内源性 FVIII 本身的自身抗体产生，导致中和其作用。

获得性血友病 A产生的自身抗体类型

自身抗体的测量可通过 ELISA 或 Bethesda 测定法（奈梅亨改良法）进行。Bethesda 单位和残留 FVIII 活性均不能预先确定患者的出血表型。因此，识别获得性血友病 A中产生的自身抗体类型对于获得性血友病 A患者的临床治疗至关重要。

在普通人群中也可以发现低滴度的抗 FVIII 自身抗体，约占 15-19%，没有任何临床表现。大多数自身抗体是 IgG1 和 IgG2 亚型，主要针对 FVIII 的 C2 结构域。由于产生了抗独特型抗体，可以中和循环中的抗 FVIII 自身抗体，因此在这个健康人群中不存在止血现象。非血友病患者中的这些非中和性 IgG 抗体是否会使人容易患上获得性血友病尚在进一步的基因解码过程中。

获得性血友病中可发现的自身抗体谱涉及多克隆 IgG 群（主要为 IgG1 和 IgG4），但也有百分比和滴度较低的 IgA 和 IgM 自身抗体。在患有淋巴肿瘤和副蛋白血症的患者中观察到 IgA 和 IgM 同种型。不同患者队列致病基因鉴定基因解码了获得性血友病 A产后妇女中观察到的抗体类型，得出结论，主要观察到 IgG1 和 IgG3 自身抗体 。血友病致病基因的致病基因鉴定基因解码表明，更强烈的抗 FVIII 抗体活性和更高的抑制剂滴度与 Th2 驱动的 IgG4 占主导地位。 GTH-AH 01/2010 致病基因鉴定基因解码表明，抗 FVIII IgG 自身抗体对诊断获得性血友病具有高度敏感性，0.99（95% 置信区间 [CI]，0.59–1.0），特异性为 0.83（95% CI，0.72–0.91），而其浓度可能具有预后价值，可预测较低的缓解率和较高的死亡可能性。同一项致病基因鉴定基因解码得出结论，IgA 抗 FVIIIA 与治疗后复发风险增加（调整风险比 (aHR)，0.35；95% CI，0.18–0.68；p < 0.01）和死于该疾病的风险增加有关（aHR，2.62；95% CI，1.11–6.22；p < 0.05）。

获得性血友病 A中自身抗体的靶点

A2、C1 和 C2 结构域被认为是 FVIII 中最活跃的免疫原性结构域。抗 FVIII 抗体主要针对 A2 或 C2。这些抗体与 FVIII 的 44 kD A2 和 72 kD 结构域结合。某些分化簇 (CD) 4+ T 细胞表位可识别 FVIII 的 C2 结构域，从而抑制 FVIII 功能。FVIII 的 A3 结构域是 CD4+ T 细胞的靶标，可导致因子抑制。抗 C2 结构域的抗体通常分为经典抗体和非经典抗体。经典抗体（表位 A、AB 或 B）不允许 FVIII 与血小板表面和 vWf 结合。非经典抗体（表位 BC 或 C）抑制凝血酶或 FXa 激活 FVIII，导致出血风险增加和止血机制中断。BC 组抑制剂是最常见的抗 C2 抗体，与获得性血友病 A高度相关。北京血友病发病原因基因解码及其同事对 115 名患有获得性血友病 A的产后妇女进行了一项致病基因鉴定基因解码，分析了针对 FVIII 的抗体。该致病基因鉴定基因解码得出结论，FVIII 的 C1 结构域是针对该因子产生的抗体的主要靶点（在 78.2% 的获得性血友病 A患者中）。上海血友病发病原因致病基因鉴定基因解码机构评估了 36 名获得性血友病 A患者（产后（n = 10）、伴有恶性肿瘤（n = 12）和出现自身免疫性疾病（n = 12））中产生的针对 FVIII 的自身抗体。FVIII 的 A1a1 结构域是产后获得性血友病 A妇女特异性产生的自身抗体的靶点（p < 0.01）。针对产后获得性血友病 A妇女的致病基因鉴定基因解码表明，FVIII 的 C1 和 A1a1 是产生的自身抗体的主要靶点。A2 抑制剂阻断 FVIII 与 FX 结合，而 A3 抑制剂阻断与 FIXa 结合，从而阻碍 Xase 复合物的形成。

近期证据支持了这样一种观点：AHA 发病机制可能与自身耐受的外周控制机制更普遍的失效有关，而不是自身抗体对 FVIII 特定域的攻击。基因解码基因检测发现，与对照组相比，AHA 患者的抗核抗体 (ANA)、细胞质自身抗体和抗 α-胞衬蛋白 (AF) 免疫球蛋白 A 自身抗体呈阳性的频率更高。GTH-AH 01/2010 致病基因鉴定基因解码表明，AHA 患者的自身抗体不仅对 FVIII 具有特异性，而且对其他免疫靶点（ANA 与人类上皮细胞 (HEp-2) 免疫荧光、AF 核和细胞质）具有特异性（78% 的患者产生针对 FVIII 以外的任何其他靶点的抗体，而对照组为 46%，OR 4.16，1.98–8.39）。

 自身抗体的作用机制

FVIII 自身抗体可通过不同途径中和该因子的活性。通过与功能区域结合直接抑制 FVIII 或增强分解代谢和清除是获得性血友病 A患者 FVIII 失活的主要机制。AHA 中的自身抗体并非仅针对 FVIII。针对 FVIII 的自身抗体可通过水解或蛋白酶水解与该因子相互作用 [ 52 , 53 ]。Wootla等人的致病基因鉴定基因解码表明，与同种抗体（HA 患者且存在抑制性抗体）相比，自身抗体（AHA 患者）的存在与水解活性增加有关 [ p = 0.03] [ 54 ]。在某些获得性血友病 A患者中，可单独发现 FIX 抑制剂或与 FVIII 抗体联合存在 FIX 抑制剂。具体而言，在 65 名获得性血友病 A患者队列中，水解和激活 FIX IgG 抗体的存在导致 25 名患者 FIX 被激活（p < 0.05）[ 55 ]。在图1，介绍了与 FVIII 相互作用并导致获得性血友病 A发病的主要机制自身抗体。

图1：图中显示了与 FVIII 相互作用并导致获得性血友病 A发病的主要机制自身抗体。图中显示了 FVIII 的结构。根据已发表的数据，A1a1 和 C1 结构域是获得性血友病 APPW 中呈现的自身抗体的主要靶标。IgG 自身抗体与 FVIII 的 A2 结构域之间的相互作用导致 FVIII 与 FX 的连接受到抑制。FVIII 轻链的 C1 和 C2 是获得性血友病 A患者自身抗体的靶标。这些机制引起的 FVIII 缺乏导致出血风险增加并最终导致临床表现。PPW：产后妇女；FVIII：因子 VIII；IgG：免疫球蛋白 G；FX：因子 X。

获得性血友病 A致病基因鉴定基因解码

主要组织相容性复合体 (MHC) 是与自身免疫性疾病有关的遗传成分，其中人类白细胞抗原 (HLA) 基因是其关键成分。HLA 基因具有高度多态性，所编码分子对于向免疫系统呈递外来抗原至关重要。尽管 MHC 与自身免疫病理关联的确切机制仍是基因解码基因检测的致病基因鉴定基因解码对象，但据推测，自身或外来肽向自身反应性 T 淋巴细胞的异常 II 类呈递会导致对自身抗原的免疫耐受性丧失，这可能起着重要作用。因此，特定的 MHC II 类等位基因被认为决定了特定自身抗原的靶向性，从而引起疾病特异性关联。大量致病基因鉴定基因解码表明，不同的 HLA 等位基因与糖尿病 (DM) 和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病之间存在显著相关性。此外，致病基因鉴定基因解码表明，与特定 HLA 等位基因（包括 DQB1*06:02、DRB1*15:01 和 DQA1*01:02）相关的先天性重度血友病 A 对抑制剂发展的易感性增加。对​​ 57 名个体的比较分析表明，AHA 患者的高风险等位基因 DRB1*16 和 DQB1*05:02 在具有抑制剂的先天性血友病 A 患者中是低风险等位基因。相反，与获得性血友病 A低风险相关的等位基因 DRB1*15 和 DQB1*06:02 在血友病 A 抑制剂患者中成为高风险等位基因。在 49 名获得性血友病 A患者队列中发现，HLA I 类等位基因 A*03:01 和 II 类等位基因 DRB1*13:03 与获得性血友病 A相关，从而解码出了此前未描述的该疾病的遗传因素。阐明如此不同的等位基因谱强调了 HLA 在自身免疫现象中参与的复杂性。除 HLA 基因外，FVIII 基因在获得性血友病 A发展中也起着至关重要的作用。损害 FVIII 蛋白一级结构的特定突变，结合不同的 HLA 谱，可能引发获得性血友病 A患者异常的抗原呈递和随后的抑制物形成。已证明大片段缺失对抑制物的发展具有极高的风险（ 88 %），单域大片段缺失、无义突变、内含子 22 倒位和小片段缺失的风险概率分别为 25%、31%、21% 和 16%。此外，在两例患有获得性血友病 A的病人中，新的突变（如 c.8899G>A）与该病的发病机制有关，这进一步凸显了这种疾病背后的遗传复杂性。然而，缺乏FVIII功能结构致病基因鉴定基因解码和两例患者存在该突变是该致病基因鉴定基因解码的两个局限性，限制了这些数据在临床实践中的应用。

在合适的 MHC 背景下呈现的变异同种异体 FVIII 的出现是获得性血友病 A中形成抑制物的潜在风险因素。输血和妊娠相关获得性血友病 A患者中罕见变异 (c.6238G>A 和 c.3951C>G) 的发现支持了这一假设。然而，由于缺乏对 c.6238G>A 和 c.3951C>G 变异患者的 FVIII 结构的功能致病基因鉴定基因解码，限制了这些突变最终导致获得性血友病 A发病这一概念的推广。在患者 HLA 等位基因上呈现的特定 FVIII 变异的鉴定强调了 MHC 在调节获得性血友病 A免疫反应中的作用。

在与获得性血友病 A病因有关的因素中，细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 是调节 T 细胞活化的关键因素。CTLA-4 通过与 B7 受体分子结合发挥作用，从而传递对抑制 T 细胞活化至关重要的抑制信号。近期基因解码揭示了 CTLA-4 在自身免疫调节中的作用，并确定它是遗传性血友病 A 中抑制物形成的危险因素。CTLA -4基因位于 2q33 染色体上，与其他免疫学上重要的基因一起，具有多种引起关注的遗传多态性。值得注意的是，与对照组相比，AHA 患者的 CTLA-4 49 G 等位基因的频率明显更高，尤其是在女性患者和患有潜在自身免疫性疾病的患者中。该等位基因与获得性血友病 A的关联强调了遗传变异与疾病易感性之间的复杂相互作用。关于CTLA-4基因内的其他多态性区域，致病基因鉴定基因解码显示 CT60 A/G 多态性与某些自身免疫性疾病（如格雷夫斯病、自身免疫性甲状腺功能减退症和 1 型糖尿病）之间存在强相关性。变体 CT60G 与可溶性 CTLA-4 表达水平降低有关，并影响CTLA-4基因的跨膜和可溶性 mRNA 剪接形式之间的平衡。尽管如此，支持这种多态性与获得性血友病 A之间相关性的证据仍无定论。此外，尚未证明 CTLA-4 启动子 -318 C/T 变体与获得性血友病 A之间存在任何离散联系。由这种多态性编码的苏氨酸到丙氨酸氨基酸交换会改变 CTLA-4 受体功能，与 A/A 基因型相比，G/G 基因型对 T 细胞的抑制作用减弱。这项观察表明 CTLA-4 依赖性调节机制可能存在缺陷，从而导致获得性血友病 A发病。虽然获得性血友病 A的患病率仍然很低，但 CTLA-4 49 G 等位基因在患病个体中的表达增强，凸显了其作为导致该疾病的若干遗传因素之一的作用。总之，CTLA-4 有助于获得性血友病 A的发展，CTLA -4基因的变异会影响疾病的易感性和表现。

自身免疫性疾病的致病基因鉴定基因解码范围已扩大到自然杀伤 (NK) 细胞，NK 细胞可调节先天免疫反应并消灭癌细胞。NK 细胞活性受抑制性和激活性细胞表面受体的复杂网络控制，例如杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (KIR) 和 NKG2-D 受体。KIR 由 KIR 基因座 (19q13.4) 编码，由 14 个高度多态性的基因组成，这些基因编码抑制性和激活性受体，此外还有两个假基因。这些 KIR 受体与 HLA I 类分子相互作用，它们的变异（称为 KIR/HLA 基因型）与自身免疫性疾病有关。类似地，由 KLRK1 (12p13.2) 编码的 II 型整合膜蛋白 NKG2-D 可识别应激细胞上的配体，如 MHC I 类多肽相关序列 A (MIC-A) 和 B (MIC-B) 蛋白。这些配体激活 NKG2-D 受体会引发细胞介导的细胞毒性，从而消除转化和感染的细胞。KLRK1 的不同单倍型与不同程度的 NK 细胞毒活性相关，分为低 (LNK) 和高 (HNK)。对于KLRK1基因，rs1049174 多态性与获得性血友病 A相关。更确切地说，低活性单倍型 (LNK/LNK) 的发生率降低，而杂合组合 (HNK/LNK) 的发生率较高，高活性单倍型 (HNK/HNK) 完全缺失。在获得性血友病 A患者中，纯合 HNK 单倍型的缺失和杂合组合的增加具有统计学意义。这种分布模式表明，AHA 患者中 NK 细胞的低活性表型占主导地位。NK 细胞的功能受到来自细胞表面受体的激活和抑制信号的微妙相互作用的影响，这些信号可以不同程度地调节免疫反应。

展望未来，进一步致病基因鉴定基因解码获得性血友病 A背后的遗传因素对于全面了解这种复杂的疾病至关重要。后续致病基因鉴定基因解码应旨在通过探索与免疫反应有关的其他候选基因以及对现有遗传关联的彻底分析来扩展当前的知识。需要对多样化且特征明确的获得性血友病 A患者群体进行大规模致病基因鉴定基因解码，以验证和完善已确定的遗传关联。此外，利用先进的基因组技术（例如下一代测序 (NGS)），致病基因鉴定基因解码人员将能够发现罕见的遗传变异并阐明它们对获得性血友病 A易感性的贡献。致病基因鉴定基因解码获得性血友病 A遗传基础的致病基因鉴定基因解码集中于致病基因鉴定基因解码编码 FVIII 的基因和与对 FVIII 的免疫反应相关的基因。已发表的致病基因鉴定基因解码已将 CTLA4 和 HLA 中负责合成 FVIII (F8) 的基因突变作为获得性血友病 A的致病因素。在表1，展示了与获得性血友病 A相关的基因和多态性。

表1：基因、多态性和与获得性血友病的关联表。

获得性血友病 A中的表观遗传学

表观遗传学是指在不影响DNA序列的情况下改变DNA基因表达的机制。修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（ncRNA）。组蛋白修饰包括已深入致病基因鉴定基因解码的乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化，而O-连接-N-乙酰葡萄糖胺化（GlcNAc化）、瓜氨酸化、巴豆酰化和异构化是组蛋白修饰领域的革命性发现。微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）是参与人类基因组表观遗传改变的ncRNA的主要亚型。自1983年以来，人们已充分认识到表观遗传学与人类疾病的发生和发展有关。

表观遗传因素可能会对 FVIII 基因（无论是否突变）和获得性血友病 A发病机制中涉及的免疫机制产生潜在影响。环境和表观遗传因素可能与 FVIII 水平有关。致病基因鉴定基因解码提出，在 HA 患者中，FVIII 水平每 10 年增加 9IU/dl（95% CI，6-11）。已在 HA 患者中致病基因鉴定基因解码了编码 FVIII 蛋白的基因的甲基化状态。致病基因鉴定基因解码提出，FVIII 基因中的遗传变异（Xq28）与 FVIII 的甲基化状态相互作用。然而，另一项针对 80 名血友病患者的致病基因鉴定基因解码表明，FVIII 基因启动子的甲基化模式与健康对照相似。在患有 HA 但缺乏 FVIII 突变的患者中，两种 ncRNA（miR-374b-5p 和 miR-30c-5p）的表达增加与 FVIII 水平下降相关。

目前只有一项致病基因鉴定基因解码评估了表观遗传学在获得性血友病 A发病机制中的潜在作用，该致病基因鉴定基因解码解码了 lncRNA 的潜在作用。对 10 名患者（AH（n = 2）、轻度 HA（n = 3）、重度 HA（n = 3）和健康对照者（n = 2））进行了致病基因鉴定基因解码，并对从外周血中获得的 ncRNA 进行了 RNA 测序分析。通过进行生物信息学分析，他们发现在获得性血友病 A患者中观察到了大量改变的转录组，这表明 ncRNA 在获得性血友病 A发病机制中具有潜在作用。虽然该致病基因鉴定基因解码评估了相同的人口统计学特征，但参与者数量少是一个限制因素。开展致病基因鉴定基因解码表观遗传学、炎症和获得性血友病 A之间潜在相互作用对于充分了解导致该疾病的致病机制至关重要，需要进行更多致病基因鉴定基因解码表观遗传修饰对 FVIII 的水平和结构以及对导致获得性血友病 A临床发作的 FVIII 自身抗体发展的影响，以了解这种复杂的疾病。

获得性血友病 A的靶向药物治疗方法

AHA 患者的治疗主要基于两个原则：一是本组病例中出现的紧急和急性出血事件的治疗，二是免疫抑制治疗。《血友病基因检测及靶向治疗项目组》介绍了从急诊科到床边的患者治疗。

急性出血事件的处理

基因解码基因检测的精准治疗于 2020 年发布的指南构成了日常临床实践中获得性血友病 A患者治疗方法的基础。急性出血的处理应是治疗算法的第一步。经验丰富的工作人员应对这些患者进行静脉穿刺。此外，根据已发布的指南，建议避免使用筋膜切开术治疗肌内出血。尽管如此，筋膜切开术已在临床实践中用于治疗严重危及生命的肌内出血患者 。早期治疗对于预防筋膜间隔综合征至关重要 。在靶向药物治疗的指南中，建议对出血的获得性血友病 A患者进行止血治疗，这具有临床意义。需要强调的是，抑制剂的滴度和 FVII 残留活性不应影响临床决策，因为在许多患者中，抑制剂水平和 FVIII 残留活性与表型无关。

可用的止血剂包括重组 FVIIa (rFVIIa)、活化凝血酶原复合物浓缩物 (aPCC) 和重组猪 FVIII (rpFVIII) 。回顾性致病基因鉴定基因解码和前瞻性致病基因鉴定基因解码的数据表明，这三种药物在获得性血友病 A治疗中的临床效果相似。在一项包含 32 项致病基因鉴定基因解码（包括 671 名接受 rFVIIa 治疗的患者）的系统评价中，发现治疗有效率 >90%（数据来自五项致病基因鉴定基因解码治疗反应的致病基因鉴定基因解码）。根据建议，在 rFVIIa 的初始治疗中，应每 2-3 小时推注 90 μg/kg，直至止血。在 Mingot-Castellano 等人的致病基因鉴定基因解码中，aPCC 作为一线治疗使 14 名获得性血友病 A患者中的 13 名（92.9%）停止了出血，而作为二线治疗，它使所有报告的患者都停止了出血。aPCC 也被用作获得性血友病和抑制剂患者出血事件的预防剂。在 Tiede 等人的指导原则中，建议每 8-12 小时注射 50 至 100 U/kg（起始剂量）的 aPCC，最高剂量为 200 U/kg/天。此外，对于患有获得性血友病 A和弥漫性血管内凝血征象的患者，不宜使用 aPCC。当选择 rpFVIII 作为初始治疗时，剂量为 200 U/kg，随后增加剂量以在整个治疗过程中维持 FVIII 水平 > 50%。致病基因鉴定基因解码表明，在使用 rpFVIII 治疗期间，应监测 FVIII 的活性。此外，这些患者可能会产生新的抗 rpFVIII 抑制剂，导致停止治疗 。应临床评估止血剂的治疗反应，如果发现所选止血剂无效，则可能实施治疗转换。人 FVIII 的初始治疗应仅限于无法获得上述三种药物的情况和低滴度抑制剂（<5 BU）的患者 。血浆剥夺型 FVIIa/FX 也已在获得性血友病 A患者中进行了评估，结果良好，且不会增加血栓形成风险。Emicizumab 是一种通过连接 FIXa 和 FX 来恢复缺失 FVIII 功能的单克隆抗体，已在获得性血友病 A中被超说明书使用。图 2介绍急诊室对获得性血友病 A患者的初步临床管理情况。

图 2：AHA 患者急性出血事件的管理。AHA：获得性血友病 A；FVIII：第 VIII 因子；CABC：循环气道呼吸循环；rFVIIa：重组第 VIIa 因子；aPCCs：活化凝血酶原复合物浓缩物；rpFVIII：重组猪 FVIII。

免疫抑制治疗

建议对获得性血友病 A患者使用免疫抑制剂，但对于虚弱患者，应采用个体化治疗，因为这些患者可能面临与免疫抑制治疗 (IST) 相关的高死亡风险。基线 FVIII 水平和抑制剂滴度有助于获得性血友病 A的个体化治疗。

对于 FVIII ≥ 1 IU/dL 且抑制物滴度 ≤ 20 BU 的患者，应考虑单用皮质类固醇进行一线治疗，而对于 FVIII < 1 IU/dL 或抑制物滴度 > 20 BU 的患者，应使用皮质类固醇和利妥昔单抗或细胞毒药物作为一线治疗。可使用泼尼松或泼尼松龙（1 mg/kg/天口服 (PO)），持续 4-6 周。根据目前的指南，这些患者最多可使用 4 个周期的利妥昔单抗（每周 375 mg/m 2）。在一项近期发表的回顾性致病基因鉴定基因解码中，80 名接受皮质类固醇联合利妥昔单抗 IST 治疗的患者完全缓解率为 93.3% 。利妥昔单抗已被用作免疫抑制剂，治疗各种良性和恶性血液病，如细胞毒药物环磷酰胺（口服，1.5-2 mg / kg /天，最长疗程 6 周）或霉酚酸酯（1 g /天，持续 1 周，之后改为 2 g /天）。一项随机对照致病基因鉴定基因解码比较了皮质类固醇加利妥昔单抗与皮质类固醇加环磷酰胺治疗获得性血友病 A患者，结果表明两种药物组合的疗效和安全性相似。在使用细胞毒药物治疗期间，应密切监测患者是否出现血细胞减少或感染。

获得性血友病A基因检测的共识性观点

AHA 是一种可危及患者生命的疾病，估计死亡率为 7.9% 至 22%。AHA 可归因于血液系统恶性肿瘤、实体瘤、自身免疫性疾病、妊娠、药物和其他因素，也可表现为单独的临床疾病。AHA的发病机制是基于FVIII的免疫抑制和自身抗体的产生，主要是 IgG。针对 FVIII 的免疫激活也与遗传因素有关。基因变异主要发生在F8基因以及 CTLA-4、HLA 和 KLRK1 免疫调节基因中，与获得性血友病 A有关。表观遗传修饰与获得性血友病 A的发病有关；尽管如此，只有一项致病基因鉴定基因解码发表了调查 lcRNA 在调节 FVIII 表达中的潜在作用。需要在获得性血友病 A领域进一步致病基因鉴定基因解码以了解该疾病的复杂严重性。

人们致力于了解影响血红蛋白病患者临床表型的遗传修饰因素。这些致病基因鉴定基因解码有助于更好地了解先天性 HA 和 HB 或获得性血友病 A患者。在这方面，AHA 的全基因组和下一代序列分析对于了解这种复杂临床实体的发病机制至关重要。此外，鉴于关于表观遗传改变在获得性血友病 A发病机制中的作用的数据很少，需要进行更多致病基因鉴定基因解码以深入了解该领域。一个问题是，先天免疫系统（Toll 样受体、补体系统）失调是否与获得性血友病 A患者观察到的免疫功能障碍有关。对获得性出血性疾病患者的长期随访对于识别疾病复发、心血管疾病负担增加和血栓栓塞事件等长期并发症至关重要。鉴于获得性血友病 A的罕见性，多中心合作可以提供帮助。