【广东会GDH基因检测】F10缺陷症遗传病的基因检测多案例分析

F10缺乏症遗传病的基因检测多案例分析结果

1. 一般资料、诊断情况：11例患者中，男3例，女8例，中位初诊年龄为39（5～55）岁，中位新颖出血年龄为23（5～53）岁。轻度缺乏1例，中度缺乏2例，重度缺乏8例。详见表1。

2. 临床资料：截至随访终点，11例患者中10例（男2例、女8例）有出血病史，1例男性未发生出血事件；1例女性患者有明确出血家族史，但未进行基因检测；1例诉一级亲属凝血功能检查存在异常。11例患者的中位ISTH-BAT出血评分为3（0～11）分；临床出血严重程度：无症状1例，Ⅰ级出血1例，Ⅱ级出血8例，Ⅲ级出血1例。出血事件包括皮肤磕碰后瘀斑或出血（7例）、鼻出血（7例），齿龈出血（6例）和肌肉血肿（1例）。8例女性患者中，6例有月经增多。8例患者有手术史，4例发生术后出血（拔牙术3例，腋下脓肿引流术1例）。可获得生育史的6例女性共发生10次妊娠，其中4次正常分娩，3次剖宫产，3次人工流产，仅1例于阴道分娩后发生产后出血，经输血、血浆替代治疗后好转，其余均未应用替代治疗，未发生严重出血。整个队列中未见脐带残端出血、关节出血、血尿、消化道出血、中枢神经系统出血等。

5例患者新颖就诊原因为术前检查发现凝血功能异常，3例女性患者因月经增多就诊发现，1例（9.1％）女性患者因产检发现，1例因突发耳聋就诊发现，1例因腋下脓肿引流术后伤口不愈合就诊发现。

3. 实验室检查：实验室检查主要表现为凝血功能异常和FⅩ∶C减低。凝血功能异常主要为：APTT延长、凝血酶原时间（PT）延长。中位FⅩ∶C为4.9％（1.4％～41.8％），重度缺乏8例，中度缺乏2例，轻度缺乏1例。无症状1例，Ⅰ级出血1例，Ⅱ级出血8例，Ⅲ级出血1例。11例患者行APTT混合试验均可纠正。7例行FⅧ抑制物定量检测，2例行FⅨ抑制物定量检测，均为0（Bethesda法）。4例行狼疮抗凝物关检查，3例行抗心磷脂抗体检查，2例行抗人球蛋白试验检查，均为阴性。详见表1。

4. 基因突变分析：11例患者中，4例患者行出凝血疾病基因筛查，检测到6种突变。1例纯合突变，1例复合杂合突变，2例杂合突变。其中纯合突变、复合杂合突变及1例杂合突变为FⅩ重度缺乏患者。6种突变中，5种位于13号染色体，突变基因为F10；1种位于15号染色体，突变基因为VPS33B。完成基因检查的4例患者中，3例突变仅位于13号染色体，1例因突发耳聋就诊的患者，同时于13、15号染色体检测到基因突变。检索文献和HGMD数据库（The Human Gene Mutation Database），本研究中检出的5种F10基因突变中，错义突变c.706G>A、c.1271T>C、c.G400A、c.G262A及无义突变c.1152C>A均为新突变。

5. 治疗：11例患者中，4例输注凝血酶原复合物浓缩物（PCC）治疗，7例输注新鲜冰冻血浆（FFP），患者多于PCC无法获得时选择FFP替代治疗。1例女性患者行卵巢囊肿切除手术前预防性输注FFP，术中、术后无出血。6例伴月经增多的女性患者中，4例因月经过多继发缺铁性贫血接受铁剂治疗，1例规律输注PCC后月经量可控制，3例口服短效避孕药治疗，效果欠佳。5例患者确诊前应用维生素K治疗，APTT、PT、FⅩ∶C及出血症状均无改善。

F10缺乏症遗传病的基因检测多案例分析讨论

FⅩ是一种由肝脏合成的维生素K依赖性糖蛋白，于20世纪50年代被新颖报道，1962年被正式命名。编码FⅩ的F10基因位于染色体13q34，基因全长22 kb，包含7个内含子和8个外显子。FⅩ的分子缺陷具有异质性，从免疫学和功能活性的角度可将其分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型缺陷：FⅩ活性和抗原水平均降低，由蛋白质合成缺陷和分泌障碍导致；Ⅱ型缺陷：FⅩ抗原水平接近正常而活性降低，说明其存在功能失调。与X连锁隐性遗传的血友病A和血友病B不同，遗传性FⅩ缺乏症的发病率男女接近，但本组病例中女性多于男性。

FⅩ缺乏是由F10基因纯合或复合杂合突变导致。已被报道的149种F10基因突变中，约四分之三为错义突变，缺失、无义突变和剪接位点突变相对不常见。本研究中检测到的无义突变c.1152C>A可造成氨基酸编码提前终止，进而影响FⅩ蛋白的功能，该患者FⅩ∶C重度减低，临床出血严重程度Ⅱ级。错义突变c.G400A和c.G262A同时出现于1例复合杂合突变的患者，该突变主要对蛋白质功能造成影响，导致FⅩ∶C重度减低，但该患者临床出血症状并不严重，ISTH-BAT评分1分。1例因突发耳聋就诊的患者，同时检测到F10和VPS33B基因突变。该患者因VPS33B突变导致神经源性耳聋，目前关于VPS33B与F10基因的相关性暂未见报道。文献报道，遗传性FⅩ缺乏症患者的表型和基因型存在一定相关性，纯合子和复合杂合子FⅩ∶C较低，有严重出血表现；杂合子患者FⅩ∶C较高，无出血或出血症状轻微。由于本研究中仅4例患者完成基因检查，未能进行基因型与表型的相关性分析。

FⅩ缺乏分遗传性和获得性，获得性FⅩ缺乏症的常见病因包括肝脏疾病、淀粉样变、骨髓瘤、肿瘤（梭形细胞胸腺瘤、肾上腺癌、胃癌、急性髓系白血病等）、感染（如肺炎支原体）、药物（如：丙戊酸钠）等。检出FⅩ抑制物即可确诊获得性FⅩ缺乏症。APTT混合实验不能纠正可鉴别获得性与遗传性FⅩ缺乏症。F10缺乏症遗传病的基因检测多案例分析研究中，11例患者均行APTT混合试验检测，结合病史、免疫指标及狼疮抗凝物等检查排除获得性因素，初步诊断为遗传性FⅩ缺乏症。完成出凝血疾病基因检测的4例患者均检出F10基因突变，进一步明确了诊断。

二十世纪90年代，伊朗学者将遗传性FⅩ缺乏分为三类：重度缺乏（FⅩ∶C<1％），中度缺乏（FⅩ∶C 1％～5％）和轻度缺乏（FⅩ∶C 6％～10％）。随后的研究发现，在Greifswald登记处，有症状患者的中位FⅩ∶C为13.3％，FⅩ∶C为25％～66％的患者多表现为轻微出血倾向。在本组病例中，FⅩ∶C>10％患者的出血表现也较常见，以Ⅰ、Ⅱ级出血为主。因此，本研究采用EN-RBD标准对FⅩ缺乏症进行严重程度分类。FⅩ∶C与临床出血症状之间存在强相关性。FⅩ缺乏症的出血症状严重程度与实验室表型相关性较差，极低水平的FⅩ∶C（<1％）也不一定伴有严重出血，甚至可能无任何出血表现。本组病例中，包括重度FⅩ缺乏在内的所有患者均无关节出血、关节损害等表现，有别于血友病患者。

FⅩ缺乏的治疗主要包括FFP、PCC或含有FⅨ和FⅩ的血制品。治疗以外源性输注FFP或PCC改善凝血功能为主。美国和欧盟已有两种FⅩ浓缩物上市，分别为血浆源性FⅩ浓缩物（pdFⅩ）和冻干FⅨ/FⅩ浓缩物。FⅩ浓缩物是FⅩ缺乏症的特异性替代，其感染和过敏风险较FFP都大大降低，临床指南推荐罕见出血性疾病的治疗先进单种凝血因子浓缩物。在FⅩ缺乏症的患者中，关节出血和轻微出血症状建议输注FFP，手术期间的大出血和预防出血建议予PCC治疗。伴有月经增多的女性患者，月经期间服用氨甲环酸可能有效。FⅩ缺乏的患者通常不需要预防性治疗，除非重度缺乏伴严重出血倾向，FⅩ∶C残余活性小于1％，或出血症状和严重程度与重度血友病A患者类似。FⅩ缺乏的妇女除月经过多外，还可能伴发黄体出血或腹膜积血等，可能需要预防性治疗。

血浆中FⅩ∶C残余5％即可生成至少50％的凝血酶防止严重出血事件发生。本研究中FⅩ∶C<5％的患者幼年起即存在出血倾向，贼常见皮肤磕碰后瘀斑和鼻出血，其次为齿龈出血，肌肉关节血肿少见，未见消化道出血、颅内出血事件。10％～75％的严重FⅩ缺乏症女性患者存在月经过多症状。本研究中，75％的女性患者合并月经增多，该类患者常因慢性失血致缺铁性贫血，但产后出血少见。本组病例中未见血尿、消化道出血及中枢神经系统出血。

F10缺乏症遗传病的基因检测多案例分析研究存在一定的缺陷。由于遗传性FⅩ缺乏症非常罕见，在剔除获得性FⅩ缺乏、凝血因子联合缺乏以及临床资料缺失的患者后，贼终纳入11例患者，样本量较小。多数遗传性FⅩ缺乏症患者有出血倾向，症状或轻微或严重，在手术或创伤后有过度出血倾向，建议术前预防性应用FFP、PCC或FⅩ浓缩物治疗，有严重出血倾向的患者可从预防性治疗中获益。F10基因突变检测对疾病的诊断和预后判断具有一定意义。