【广东会GDH基因检测】肺癌患者什么样的基因检测可以用靶向药物卡马替尼？

靶向药物基因检测导读：

2022 年 8 月 10 日，美国食品药品监督管理局定期批准卡马替尼（Tabrecta，诺华制药公司）用于患有转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者，这些患者的肿瘤通过基因检测后具有导致间质上皮细胞转化的突变（ MET) 外显子 14 跳跃，由 FDA 批准的测试检测到。

根据 GEOMETRY mono-1 试验 (NCT02414139) 中的初始总体反应率和反应持续时间，Capmatinib 先前于 2020 年 5 月 6 日获得了同一适应症的加速批准，该试验是一项多中心、非随机、开放标签、多-队列研究。转换为常规批准是基于另外 63 名患者的数据，以及额外 22 个月的随访时间，以评估反应的持久性和验证临床益处。

在 160 名转移性 NSCLC 患者中证明了疗效，这些患者的突变导致 MET 外显子 14 跳跃。患者每天两次口服 400 mg 卡马替尼，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

主要疗效指标是 ORR 和反应持续时间 (DOR)，由盲态独立审查委员会 (BIRC) 确定。在 60 名初治患者中，ORR 为 68%（95% CI：55、80），DOR 为 16.6 个月（95% CI：8.4、22.1）。在 100 名既往接受过治疗的患者中，ORR 为 44%（95% CI：34、54），DOR 为 9.7 个月（95% CI：5.6、13）。

患者的中位年龄为 71 岁（48 至 90 岁）。选定的人口统计数据报告如下：61% 的女性，77% 的白人，61% 的人从不吸烟，83% 的人患有腺癌，16% 的人患有 CNS 转移。在既往接受过治疗的患者中，81% 接受过一种治疗，16% 接受过两种治疗，3% 接受过三种先前的全身治疗。在之前接受过治疗的患者中，86% 之前接受过含铂化疗。

患者最常见的不良反应（≥20%）为水肿、恶心、肌肉骨骼疼痛、疲劳、呕吐、呼吸困难、咳嗽和食欲下降。

推荐的 capmatinib 剂量为 400 mg，每天口服两次，有或没有食物。

卡马替尼基因检测指导下的临床实验结果

MET 基因编码一种受体酪氨酸激酶，可促进细胞增殖和存活。在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，MET 失调由多种遗传和非遗传机制推动。致癌 MET 激活的遗传介质包括稀有基因重排、基因扩增和聚集在外显子 14 侧翼剪接区域的一系列突变。MET 外显子 14 剪接位点的多样化改变导致包含结合的近膜结构域部分缺失CBL E3 泛素连接酶的位点，从而通过阻止受体降解来增强 MET 信号。由此产生的 MET 受体周转减少增加了对靶向 MET 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的敏感性。除了在具有 MET 外显子 14 跳跃改变的肿瘤中具有活性外，MET TKI 在具有从头 MET 扩增的 NSCLC 中显示出有前途的活性，特别是具有高级 MET 放大。

Capmatinib 是一种具有强大中枢神经系统 (CNS) 穿透力的高选择性和强效 MET TKI，已获得美国 FDA 批准用于治疗携带 MET 外显子 14 跳跃改变的 NSCLC。在 II 期 GEOMETRY mono-1 试验中，capmatinib 在 41% 的化疗患者和 68% 的初治 MET 外显子 14 改变的 NSCLC 患者中诱导了客观反应。 Capmatinib 显示出有前途的 CNS 活性，颅内反应率为 54%。尽管监管批准并未扩展到 MET 扩增的肿瘤，但研究中 29-40% 的高度 MET 扩增（基因拷贝数≥ 10）NSCLC 患者实现了对 capmatinib 的客观反应。7 除了 capmatinib 之外，一些研究性 MET TKI 在 MET 改变的 NSCLC 中也显示出令人鼓舞的临床活性，包括克唑替尼、tepotinib 和 savolitinib。

在 NSCLC 的其他分子亚群（例如间变性淋巴瘤激酶重排）中，使用越来越有效的靶向治疗的序贯治疗已转化为结果的显着改善。可穿透的 MET TKI 可以在另一个 MET TKI 失败后重新诱导反应。为了研究这一假设并探索测序 MET 靶向治疗的潜力，肺癌靶向药物基因检测在先前接受过 MET 靶向治疗的 MET 扩增或外显子 14 跳跃改变的 NSCLC 患者中进行了卡马替尼的 II 期试验。

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